La eritropoyesis disminuye después del nacimiento como resultado del aumento de la oxigenación de los tejidos con el inicio de la respiración y el cierre del conducto arterioso, y a una menor producción de eritropoyetina (EPO). En los bebés a término, el nivel de hemoglobina generalmente alcanza un nadir promedio de 11 gr./dL aproximadamente 8 a 12 semanas después del nacimiento. Revisamos a continuación la anemia del prematuro y la policitemia neonatal.

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La principal etiología de la anemia del prematuro es la alteración en la capacidad para aumentar adecuadamente la eritropoyetina (EPO), en el contexto de una anemia, y la disminución de la disponibilidad de oxígeno en los tejidos. Los progenitores de eritrocitos circulantes y de la médula ósea responden a la EPO, si está presente, lo que indica que una eritropoyesis alterada se debe a la falta de EPO, no a la falta de respuesta a la hormona. Otros factores de crecimiento hematopoyéticos (p.e. el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos) no se ven afectados.

Fisiopatología

Deterioro de la producción de eritropoyetina

La EPO es producida por el hígado fetal y las células intersticiales corticales del riñón en respuesta a la hipoxia. Su producción está regulada por el factor HIF-1 inducido por hipoxia. Su principal función es regular la producción de eritrocitos. La EPO no atraviesa la placenta en humanos, y la producción fetal aumenta con la edad gestacional. La producción de EPO en adultos depende de la saturación de oxígeno de la hemoglobina y del suministro de oxígeno a los tejidos, y es inversamente proporcional a la oxigenación venosa central. Aunque los niveles de EPO en los recién nacidos prematuros con anemia aumentan ligeramente con la hipoxia, son más bajos que los observados en niños mayores y adultos con el mismo nivel de anemia.

 En la anemia del prematuro, los mecanismos específicos que conducen a la discrepancia entre la concentración sérica de EPO y la gravedad de la anemia son inciertos. Las vías patogénicas propuestas implican el sitio de producción de EPO y la regulación del desarrollo de los factores de transcripción en el hígado frente al riñón. El hígado es el sitio principal de producción de EPO en el feto. El aumento de EPO hepática en respuesta a la anemia o hipoxia puede ser menor que la del riñón. La expresión de ARNm de EPO en el riñón está presente en el feto y aumenta significativamente después de las 30 semanas de gestación, lo que sugiere que el cambio al riñón como sitio principal de producción de EPO está regulado por el desarrollo. 

Los factores reguladores de la transcripción, como el HIF-1, pueden contribuir a niveles bajos de EPO en bebés prematuros. Estos factores activan los genes diana, incluidos los que codifican la EPO, en respuesta a la disminución de la concentración de oxígeno celular. Parece que están regulados por el desarrollo en algunos tejidos fetales, lo que podría explicar la disminución de la expresión de EPO en respuesta a la anemia en los recién nacidos prematuros.

Otros factores

Aunque la anemia del prematuro se debe directamente a una producción deficiente de EPO, otros factores pueden contribuir, incluida la pérdida de sangre por flebotomía, la reducción de la vida útil de los glóbulos rojos y la depleción de hierro.

Pérdida de sangre por flebotomía

Los bebés prematuros con frecuencia desarrollan una anemia temprana que se debe principalmente a la pérdida de sangre iatrogénica debida a la flebotomía para los análisis de sangre. El volumen de la pérdida de sangre aumenta con la gravedad de la enfermedad y la disminución de la edad gestacional. En un informe, la extracción excesiva de sangre requerida en los estudios de laboratorio contribuyó a la pérdida de sangre iatrogénica en 2 a 4 ml/kg por semana. Sin embargo, los esfuerzos para reducir la pérdida de sangre por flebotomía han dado lugar a cambios en la práctica clínica para limitar las muestras de sangre para pruebas esenciales y el uso de microtécnicas, que han reducido la pérdida de sangre iatrogénica.

Reducción de la vida útil de los glóbulos rojos

La supervivencia de los glóbulos rojos en recién nacidos a término es de aproximadamente 60 a 80 días, pero disminuye a menor edad gestacional a un rango de 45 a 50 días en lactantes de peso extremadamente bajo al nacer (<1000 gr ). La reducción en el ciclo de vida de los eritrocitos contribuye a la gravedad de la anemia. Además, una mayor susceptibilidad a la lesión por estrés oxidativo puede contribuir a acortar la supervivencia de los glóbulos rojos en el neonato.

Depleción de hierro

Aunque no está involucrado en la patogénesis, el agotamiento del hierro puede afectar la recuperación en la anemia del prematuro. Debido a su rápido crecimiento, los bebés prematuros aumentan la utilización y aceleran el agotamiento de las reservas de hierro y, como se mencionó anteriormente, la pérdida de sangre por flebotomía puede contribuir de manera importante.

La administración de hierro no inhibe la caída de la concentración de hemoglobina. Sin embargo, en recién nacidos a término, reduce la incidencia de anemia por deficiencia de hierro en el primer año de vida. Los niveles bajos de otros nutrientes, como la vitamina B12 o el folato, no parecen contribuir a la anemia neonatal. En un ensayo aleatorizado, la combinación de folato, vitamina B12, hierro y EPO en comparación con la terapia de control mejoró la probabilidad de que el infante con muy bajo peso al nacer permaneciera libre de transfusiones (38 contra 5%).

Aporte de Oxígeno

El aporte de oxígeno es la velocidad a la que el oxígeno se transporta desde los pulmones hasta la microcirculación. Está determinado por el producto del gasto cardíaco y el contenido de oxígeno arterial. El contenido de oxígeno arterial es la cantidad de oxígeno unido a la hemoglobina más la cantidad de oxígeno disuelto en la sangre arterial. El aporte de oxígeno depende de:

  • Gasto cardíaco
  • Concentración de hemoglobina
  • Capacidad de carga de oxígeno (afinidad) de la hemoglobina.
  • Saturación de oxígeno arterial y tensión de oxígeno.

En los recién nacidos prematuros con anemia, los cambios fisiológicos que tienen como objetivo mantener un suministro adecuado de oxígeno compensan la disminución significativa de la hemoglobina y son similares a los observados en niños mayores y adultos. Estos incluyen aumento en la frecuencia cardíaca y el volumen sistólico, lo que mejora el gasto cardíaco. Sin embargo, los bebés prematuros anémicos pueden no ser capaces de mantener el aporte de oxígeno debido a lo siguiente:

  • Enfermedad respiratoria concomitante, como el síndrome de dificultad respiratoria y la displasia broncopulmonar, que produce hipoxia.
  • Limitaciones en la saturación arterial máxima de oxígeno y la tensión de oxígeno para los bebés que requieren asistencia respiratoria, porque la hiperoxia aumenta el riesgo de displasia broncopulmonar y retinopatía del prematuro.
  • Los eritrocitos que contienen hemoglobina F (HbF) en el lactante prematuro tienen una afinidad por el oxígeno considerablemente mayor que la de los eritrocitos adultos, lo que resulta en una reducción del suministro de oxígeno a los tejidos.

La HbF se une de manera deficiente al 2,3 difosfoglicerato (2,3-DPG), un potente modulador que disminuye la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno. La disminución de la unión aumenta la afinidad por el oxígeno y desplaza la curva de disociación de la oxihemoglobina hacia la izquierda, lo que produce una disminución del suministro de oxígeno periférico. 

La proporción de HbF aumenta a menor edad gestacional, y está regulada por el desarrollo, por lo que los niveles de HbF son similares a la misma edad postmenstrual independientemente de si nace prematuro o a término. La concentración de HbF en un bebé nacido a las 28 semanas de gestación es aproximadamente del 90%, y disminuye a aproximadamente el 60% a las 10 semanas después del nacimiento, un valor similar al de un recién nacido a las 38 semanas de gestación.

Presentación Clínica

La anemia del prematuro generalmente ocurre entre las 3 y 12 semanas después del nacimiento en bebés con menos de 32 semanas de gestación. El inicio del padecimiento es inversamente proporcional a la edad gestacional al nacimiento. La anemia del prematuro generalmente remite entre los tres y seis meses de edad. Muchos bebés están asintomáticos a pesar de tener valores de hemoglobina inferiores a 7 gr/dL. Sin embargo, otros casos se encuentran sintomáticos con niveles de hemoglobina similares o incluso más altos debido a una capacidad reducida para mantener la oxigenación adecuada por compensación.

Los síntomas asociados a la anemia del prematuro incluyen taquicardia, poco aumento de peso, mayor requerimiento de oxígeno suplementario o aumento de episodios de apnea o bradicardia. En un estudio prospectivo de recién nacidos prematuros con peso corporal inferior a 1500 g, el riesgo de apnea que duró más de 10 segundos aumentó con valores de hematocrito decrecientes, tanto para los recién nacidos mayores, como menores de 32 semanas de gestación. 

Estudios de Laboratorio

Además de la anemia, los siguientes hallazgos de laboratorio son característicos:

  • Frotis de sangre periférica que muestra eritrocitos normocíticos y normocrómicos.
  • Recuento de reticulocitos bajo.
  • Concentración sérica de eritropoyetina (EPO) baja.

Tratamiento de la Anemia del Prematuro

Los médicos que atienden a bebés prematuros deben anticipar el desarrollo de anemia del prematuro. Se debe proporcionar una nutrición óptima (p.e. mediante suplementos de hierro) y se debe monitorear a los pacientes para detectar signos de anemia. El muestreo de sangre debe limitarse a las pruebas esenciales, y deben utilizarse microtécnicas para minimizar la pérdida de sangre debido a flebotomía.

Suplementación de Hierro

El contenido de hierro al nacer es más bajo en los bebés prematuros que en los recién nacidos a término, y las reservas de hierro de los bebés prematuros a menudo se agotan entre los dos y los tres meses de edad. Como resultado, todos los bebés prematuros que son amamantados deben recibir suplementos de hierro de 2 a 4 mg/kg por día durante el primer año de vida. Los bebés que reciben fórmula fortificada con hierro necesitan menos suplementos adicionales que aquellos que son amamantados exclusivamente, porque para un volumen dado, la fórmula que contiene hierro contiene una mayor concentración de este mineral que la leche materna. No se deben usar fórmulas para prematuros con bajo contenido de hierro, ya que no proporcionan adecuadamente la cantidad necesaria para estos pacientes.

Aunque la suplementación con hierro no previene la anemia del prematuro, el uso de fórmula fortificada con hierro en comparación con la fórmula no fortificada permite un mayor sustrato de hierro cuando se estimula la eritropoyesis. La suplementación con hierro reduce la anemia por deficiencia de hierro, para la cual, tanto los bebés prematuros como los recién nacidos a término, tienen un alto riesgo de desarrollar en el primer año de vida.

Monitoreo Continuo

La concentración de hematocrito (HCT) y hemoglobina (Hb) debe monitorearse semanalmente en bebés con peso extremadamente bajo al nacer (<1000 gr) en las primeras semanas de vida. A partir de entonces, en bebés prematuros sanos y en crecimiento, no es necesario monitorizar rutinariamente estos parámetros. Los bebés con enfermedad persistente (p.e. displasia broncopulmonar) o problemas quirúrgicos pueden requerir de dicho monitoreo.

En bebés asintomáticos el recuento de reticulocitos, aproximadamente de cuatro a seis semanas después del nacimiento, se usa para evaluar el requerimiento de transfusión de glóbulos rojos. Aunque no se han identificado marcadores biológicos claramente definidos que indiquen cuándo se debe administrar una transfusión globular en un recién nacido prematuro, a menudo se utiliza un recuento absoluto de reticulocitos <100,000/μL (<2%) como criterio para la transfusión en un bebé asintomático con un bajo HCT (menos del 20%) o Hb (<7 g/dL).

Transfusión

La transfusión de glóbulos rojos es el tratamiento eficaz más rápido para la anemia del prematuro. Sin embargo, es una medida temporal y tiene las desventajas de inhibir aún más la eritropoyesis y estar asociada con riesgos de transmisión de infección, enfermedad de injerto contra huésped y efectos tóxicos de los anticoagulantes o conservadores.

La transfusión de glóbulos rojos se realiza cuando el nivel de anemia se vuelve sintomático o se considera que compromete el suministro adecuado de oxígeno. Las pautas para la transfusión de eritrocitos se basan en el hematocrito (hemoglobina) del paciente, su requerimiento de asistencia respiratoria y la presencia de síntomas compatibles con anemia (p.e. taquicardia, poco aumento de peso, mayor requerimiento de oxígeno suplementario o aumento de episodios de apnea y bradicardia).

Estimulación de la Eritropoyesis

La importancia de la producción deficiente de EPO en la patogenia de la anemia del prematuro es la razón por la cual se han utilizado los estimulantes de la eritropoyesis, incluida la EPO recombinante. La administración de EPO no ha sido aceptada ampliamente porque parece tener una eficacia limitada para disminuir el número de donantes de sangre a los que está expuesto el bebé mediante transfusión, ya sea que se administre EPO de forma temprana (dentro de la primera semana de vida) o tardía ( a los ocho días o después de la vida).

Un enfoque más eficaz para reducir el número de exposiciones a donantes del recién nacido prematuro, en comparación con la administración rutinaria de EPO, es limitar la cantidad de sangre extraída, seguir las pautas restrictivas para la transfusión de glóbulos rojos y usar bolsas satélite. Las bolsas satélite incluyen la división de una unidad de sangre del donante en múltiples alícuotas más pequeñas, lo que permite realizar transfusiones repetidas del mismo donante al bebé.

En estudios retrospectivos, la administración temprana de EPO se ha asociado con un mayor riesgo de retinopatía del prematuro. Además, la EPO es una intervención costosa. Como resultado, el uso rutinario de EPO en neonatos NO se recomienda porque los posibles beneficios limitados son superados por los costos y los posibles riesgos de la intervención.

Policitemia Neonatal

La policitemia neonatal se define como hematocrito (HTO)> 2 desviaciones estándar por arriba del valor normal para la edad gestacional y postnatal. Un recién nacido a término se considera policitémico si el HTO de una muestra venosa periférica es > 65%. Existe una variabilidad considerable en las mediciones obtenidas de muestras capilares; si el HTO capilar es> 65%, se debe repetir la prueba en una muestra de sangre venosa. La hiperviscosidad ocurre en aproximadamente el 50% de los bebés con policitemia, y el riesgo de hiperviscosidad aumenta bruscamente a medida que el HTO aumenta por arriba del 65%.

La policitemia neonatal se asocia con una reducción del flujo sanguíneo a los órganos, pero no está claro si esto se debe a la hiperviscosidad o al aumento del contenido de oxígeno arterial relacionado con la policitemia. La asociación más común de policitemia en neonatos a término sanos es el pinzamiento retardado del cordón umbilical, lo que resulta en una mayor transferencia de sangre de la placenta al bebé. Otras asociaciones incluyen transfusión de gemelo a gemelo, insuficiencia placentaria, hipoxemia materna o diabetes, y factores de riesgo infantil que incluyen macrosomía y anomalías endocrinas.

Presentación Clínica

La mayoría de los bebés (74 a 90%) con policitemia neonatal están asintomáticos. En otros bebés, los síntomas asociados pueden incluir cianosis, apnea, vómitos o rechazo al alimento. La principal anomalía de laboratorio asociada con la policitemia es la hipoglucemia. Los síntomas, cuando están presentes, a menudo comienzan dos horas después del nacimiento, pero pueden demorarse hasta el segundo o tercer día de vida en algunos bebés.

Se debe medir el HTO en los bebés que tienen signos o síntomas de posible policitemia neonatal (p.e. cianosis, taquipnea, alimentación deficiente, vómitos). No se debe medir de manera rutinaria el HTO en bebés a término aparentemente sanos (incluidos los que tienen restricción de crecimiento), dado que los recién nacidos asintomáticos con policitemia no parecen beneficiarse del tratamiento.

Manejo de la Policitemia Neonatal

Todos los bebés con policitemia deben observarse de cerca para determinar el estado de hidratación y monitorearse para detectar complicaciones comunes, como hipoglucemia e hiperbilirrubinemia. El manejo de la policitemia neonatal se basa en el grado de los síntomas y el hematocrito. En los pacientes asintomáticos con un hematocrito entre 60 y 70%, se sugiere no realizar una transfusión de intercambio parcial (PET). Las medidas de soporte son generalmente suficientes en este contexto. La hidratación adecuada y la ingesta de glucosa se deben garantizar mediante el monitoreo de la ingesta oral, el peso corporal y la producción de orina. La determinación en sangre se debe repetir en 12 a 24 horas, mientras se vigila estrechamente el desarrollo de síntomas.

Para la mayoría de los bebés con policitemia neonatal sintomática, se recomienda un tratamiento inicial con medidas de soporte (incluida la hidratación intravenosa y glucosa) en lugar de la PET. El manejo también incluye un monitoreo cercano de la diuresis y la evaluación de otras posibles causas de los síntomas. La PET es un tratamiento alternativo razonable basado en datos limitados sobre los efectos beneficiosos a corto plazo; sin embargo, la evidencia disponible sugiere que la PET no mejora el resultado del desarrollo neurológico a largo plazo, y que puede estar asociada a posibles complicaciones (por ejemplo, enterocolitis necrotizante). En general, se debe limitar el uso de PET a pacientes con síntomas graves y/o progresivos a pesar del tratamiento inicial con hidratación intravenosa.

Se desconoce si la policitemia neonatal o su tratamiento afectan el resultado a largo plazo. La evidencia disponible sugiere que el resultado clínico puede depender más de afecciones asociadas, como hipoglucemia o del trastorno subyacente (por ejemplo, insuficiencia placentaria), que de la policitemia en sí misma.

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