Dislipidemia: Revisión del Diagnóstico y Tratamiento.

La dislipidemia es uno de los factores de riesgo más importantes para la cardiopatía isquémica y contribuye de manera importante a la aterosclerosis. De ahí que debamos saber detectarla a tiempo para intervenir y contribuir a disminuir el riesgo cardiovascular de nuestro paciente. Las hiperlipoproteinemias son trastornos en el transporte de lípidos causantes de dislipidemia y originadas por una mayor síntesis o disminución en la degradación de las lipoproteínas que transportan el colesterol y los triglicéridos plasmáticos. Revisamos a continuación las claves del diagnóstico y tratamiento de estas entidades.

[rt_reading_time label=»Actualízate sobre este tema en» postfix=»minutos.» postfix_singular=»minuto.»]

Hiperlipoproteinemias

Las hiperlipoproteinemias se dividen en aquellas derivadas de trastornos de un solo gen, con transmisión autosómica dominante o recesiva, y las multifactoriales con alteración de múltiples genes. Sospecha de hipercolesterolemia familiar en cualquier adulto con niveles de colesterol ≥ 290 mg/dl o LDL ≥ 190 mg/dl.; en particular si tiene antecedentes familiares de enfermedad cardiovascular precoz, xantomas tendinosos, xantelasma o evidencia de estos en un familiar de primer o segundo grado y estudio genético positivo. En niños se deberá sospechar ante niveles de colesterol total ≥ 260 mg/dl o LDL ≥ 150 mg/dl. El diagnóstico se considera como probable ante niveles elevados de colesterol total más uno de los dos siguientes:

  • Antecedente familiar de infarto agudo del miocardio en un familiar de primer grado < 50 años o segundo grado < 60 años.
  • Antecedente familiar de hipercolesterolemia: colesterol total ≥ 290 mg/dl en familiar
    adulto de primer o segundo grado o ≥ 260 mg/dl en hijo o hermano menor
    de 16 años.

[gview file=»https://sapiensmedicus.org/download/scripts/Mediscript-Hiperlipoproteinemias.pdf» height=»500px» width=»100%» save=»1″]

Otras hiperlipoproteinemias son la hiper-α-lipoproteinemia familiar, la cual se caracteriza por elevación del HDL y reducción del riesgo cardiovascular. La α-β-lipoproteinemia, por otro lado, cursa con niveles muy bajos de LDL y triglicéridos pero los pacientes cursan con afectación neurológica. Este trastorno se debe a malabsorción de vitaminas liposolubles, en particular de la E. La hipo-β-lipoproteinemia se presenta con un LDL por debajo de los 80 mg/dl, asociando en ocasiones esteatosis hepática. La sitosterolemia es un trastorno de herencia autosómica recesiva que cursa con alteración de los transportadores intestinales y hepáticos de esteroles vegetales, tales como el sitosterol y el campesterol.

CriteriosKlinefelterTurnerDisgenesia Gonadal Mixta
Alteración cromosómicaTrastorno del desarrollo sexual más frecuente. 47XXY (lo más frecuente) (fenotipo más
grave) o mosaicos 46XY/XXY.
45X (fenotipo más grave; 50%)
Mosaicos 45X/46XX o 45X/46XY (30%)
Cromosoma X con anomalías estructurales (20%)
Causa más frecuente de amenorrea primaria.
Mosaico 45X/46XY en 2/3 partes de los casos, resto 46XY. Segunda causa más frecuente de genitales ambiguos, después de la hiperplasia suprarrenal congénita clásica.
GónadasTestículos hialinizados
Azoospermia
Gonadotropinas elevadas y testosterona disminuida
Estrías gonadales sin folículos
Gonadotropinas elevadas y estradiol bajo.
Testículo unilateral y estría gonadal contralateral.
Genitales ExternosFenotipo normal, en ocasiones pene pequeño.Fenotipo femenino inmaduro.
Escaso desarrollo de caracteres sexuales secundarios.
La mayoría femeninos, ambiguos.
Genitales InternosNormalesEstructuras müllerianas infantilesPersistencia de conductos de Müller.
MamasGinecomastia y aumento del riesgo de cáncer de mama.Nulo desarrollo mamario.Fenotipo masculino.
Otras características clínicasRetraso mental, talla alta con predominio del segmento inferior, alteraciones de la función tiroidea, diabetes mellitus y la función pulmonar. Patrón ginecoide del vello, caderas anchas, testículos pequeños.

Talla baja, linfedema de manos
y pies, pterigium colli, pliegues cutáneos, tórax en quilla (pectus carinatum), hipertelorismo, retrognatia, epicanto, orejas prominentes de inserción baja,
acortamiento del cuarto metacarpiano, cubitus
valgus, nevus.

Hipertensión, coartación de la aorta, malformaciones renales, hipoacusia neurosensorial, otitis media crónica, SAOS, hipotiroidismo autoinmune (20%), diabetes mellitus, enfermedad
celíaca, trastornos del aprendizaje.
Características somáticas similares al Sx. de Turner en una tercera parte de los casos.
TratamientoSustitución de andrógenos y cirugía en la ginecomastia.Inducción de feminización: estrógenos. Talla baja: GH recombinante ± oxandrolona.
Resección de tejido gonadal ante presencia de material del cromosoma Y por riesgo de gonadoblastoma.
Ante fenotipo femenino se realiza resección gonadal por riesgo de malignización. En fenotipo masculino se conservan los testículos escrotales y resección de los intraabdominales y estrías gonadales.

Por tanto, la absorción de esteroles se eleva pero su secreción biliar se encuentra reducida, con la consiguiente acumulación en la circulación y formación de depósitos en los tejidos. El LDL se encuentra elevado, hay presencia de xantomas, anemia hemolítica por el exceso de esteroles en la membrana de los hematíes y elevación del riesgo cardiovascular.

Dislipidemia Secundaria

La diabetes mellitus tipo 2 cursa con hipertrigliceridemia debido a una mayor producción de VLDL, y descenso del HDL. Las moléculas de VLDL son pequeñas, densas, más susceptibles a oxidación y glicosilación y, por tanto, más aterogénicas. En la cetoacidosis de la diabetes mellitus tipo 1 descompensada, la ausencia de insulina causa hipertrigliceridemia, con elevación del VLDL y los quilomicrones. Ello debido a una actividad reducida de la lipoproteína lipasa (LPL) y aumento en la producción de estas partículas de colesterol. Por otro lado, diversos fármacos son capaces de provocar dislipidemia, tales como los estrógenos, los retinoides, glucocorticoides, tiazidas y la ciclosporina.

Los inhibidores de la proteasa, utilizados en el tratamiento del VIH, se asocian al desarrollo de síndrome metabólico, el cual se caracteriza por hipertrigliceridemia, resistencia a la insulina con hiperinsulinemia, y lipodistrofia. Esta última ocurre con redistribución de la grasa corporal hacia el abdomen, formación de la giba de búfalo y adelgazamiento de las extremidades y la cara. Los inhibidores de la proteasa también se asocian a necrosis avascular de la cabeza del fémur. Otros trastornos metabólicos que también cursan con dislipidemia son:

  • Embarazo: Aumento del colesterol.
  • Hipotiroidismo: Aumento del colesterol.
  • Síndrome de Cushing: Aumento del colesterol.
  • Síndrome Nefrótico: Aumento del colesterol.
  • Obesidad: Aumento del colesterol y triglicéridos.
  • Cirrosis biliar primaria: Aumento del colesterol.
  • Alcoholismo: Aumento de triglicéridos.

Factores de Riesgo de la Dislipidemia

Uno de los principales factores de riesgo es la dieta, donde las grasas saturadas y el colesterol elevan el LDL y el colesterol total. Además, las dietas altas en calorías y el alcohol elevan los triglicéridos. Por otro lado, los niveles de colesterol aumentan con la edad hasta aproximadamente los 65 años. Dicho incremento es máximo durante la adultez temprana a un ritmo de 2 mg/dl. por año. Otros factores de riesgo de importancia son el sedentarismo, la obesidad central, antecedentes familiares de dislipidemia y el género masculino. Los hombres tienen mayores niveles de colesterol que las mujeres; sin embargo, al alcanzar la menopausia los niveles de colesterol en las mujeres se igualan, pudiendo ser incluso mayores que en los hombres.

Analizando el Perfil de Lípidos

El LDL conforma 2/3 del colesterol total y es al que se le atribuye la mayor parte del riesgo de enfermedad coronaria debido a que es la lipoproteína más aterogénica, en particular el VLDL. Se calcula indirectamente de la siguiente manera:

LDL = colesterol total – HDL – TG/5

Su rango deseado está entre los 70 y 130 mg./dl. En cuanto al colesterol total, el riesgo de enfermedad coronaria aumenta drásticamente cuando los niveles se encuentran por arriba de los 240 mg./dl. El colesterol HDL tiene un efecto protector ya que «remueve» el exceso de colesterol de la pared arterial. Por cada 10 mg/dl. de aumento en el HDL, el riesgo de enfermedad coronaria disminuye un 50%. Niveles por arriba de 60 mg/dl. se consideran deseables. La relación colesterol total/HDL te ayudará a determinar la gravedad del riesgo de enfermedad coronaria. Un valor de 5.0 se considera promedio, 10 dobla el riesgo de enfermedad coronaria y 20 lo triplica; mientras que lo deseable es una relación menor a 4.5.

Un nivel elevado de triglicéridos (>150 mg/dl.) se asocia a un mayor riesgo de enfermedad coronaria; sin embargo, se desconoce si dicha asociación es causal y si una reducción en los niveles de triglicéridos reduce realmente el riesgo cardiovascular.

Tratamiento de la Dislipidemia

En pacientes con dislipidemia, con o sin enfermedad cardiovascular, se deben recomendar medidas dietéticas para mejorar el perfil lipídico y reducir el riesgo cardiovascular. La profilaxis primaria con estatinas reduce en un 20 a 30% la incidencia de eventos cardiocasculares.

Objetivos del Tratamiento

CriterioHipercolesterolemia Familiar MonogénicaHipercolesterolemia Familiar CombinadaHipercolesterolemia Familiar Poligénica (85% de los casos)
Edad a la que debutaNacimiento>20 años>20 años
Colesterol plasmático en mg/dl.Homocigotos: 600-1,200
Heterocigotos: 250-450
250-450250-350
Xantomas tendinososSINONO
Enfermedad CoronariaHomocigotos < 20 años
Heterocigotos 30-50 años
< 50 años> 60 años
Antecedentes en familiares de primer grado50%50%< 10%
Síndrome metabólicoNOSINO

Se recomienda un LDL < 70 mg/ dl en pacientes con riesgo cardlovascular muy elevado, como aquellos con cardiopatía isquémica o equivalentes que presentan múltiples factores de riesgo añadido. Se consideran equivalentes de riesgo cardiovascular: diabetes mellitus, enfermedad carotídea sintomática, aneurisma de aorta abdominal arteriosclerótico, enfermedad
arterial periférica
o múltiples factores de riesgo cardiovascular que confieran un riesgo de padecer un evento coronario > 20% a diez años.

Los factores mayores de riesgo cardiovascular (FRCV) que modifican los objetivos de LDL son el tabaquismo, hipertensión arterial (≥ 140/90 mmHg o tratamiento antihipertensivo), HDL < 40 mg/dl, edad (hombres ≥ 45 y mujeres ≥ 55 años) y antecedente familiar de primer grado de enfermedad cardiovascular precoz (en varones < 55 años o mujeres < 65 años). Un HDL ≥ 60 mg/dl es un factor protector que resta un factor negativo al recuento total.

Medidas Generales

El tratamiento de la dislipidemia incluye dieta que, en caso de sobrepeso en paciente, deberá incluir menos de 7% del aporte calórico proveniente de grasas saturadas, sustituyendolas por mono- y poliinsaturadas; además, el consumo de colesterol deberá ser bajo y la dieta hipocalórica. Se deberá procurar un aumento en el consumo de fibra, esteroles vegetales y soya, mientras que el aumento en el consumo de ácidos grados omega-3 contribuye al descenso de los triglicéridos. El tratamiento adecuado para el control metabólico de la diabetes mellitus, la hipertensión, hipotiroidismo y otros comórbidos, así como el abandono del tabaco y el ejercicio físico forman parte integral del tratamiento.

Tratamiento Farmacológico de la Dislipidemia

El tratamiento de la dislipidemia, acorde al ATP-IV (2018), se basa en definir grupos que se verán beneficiados del tratamiento con estatinas. Los grupos que se benefician del tratamiento con estatinas de moderada a alta intensidad son:

  • Grupo 1: paciente con enfermedad cardiovascular clínica.
  • Grupo 2: pacientes con LDL > 190 mg/dl.
  • Grupo 3: pacientes diabéticos entre 40-75 años con LDL 70-189 mg/dl sin enfermedad cardiovascular clínica.
  • Grupo 4: pacientes entre 40-75 años, sin diabetes y sin enfermedad cardiovascular clínica, con LDL 70-189 mg/dl, pero con riesgo estimado a 10 años > 7.5% de acuerdo al riesgo cardiovascular estimado mediante la escala de ASCVD.

Las estatinas son inhibores de la enzima limitante de la síntesis del colesterol endógeno, la HMG-CoA reducatasa. La disminución de la síntesis de colesterol estimula un aumento en el número de receptores de LDL, ocasionando la reducción plasmática de colesterol. La rosuvastatina y atorvastatina son las más potentes, logrando una reducción en más del 49% del LDL, además de disminuir los niveles de triglicéridos. Dentro de los efectos adversos se debe recordar el riesgo de rabdomiólisis, en particular al combinarse con fibratos, así como su contraindicación en embarazadas y niños.

SíndromeHerenciaClínica
Síndrome de McCune-AlbrightMutación somática no hereditaria con activación constitutiva de proteína G de membrana.Manchas café con leche
Displasia fibrosa poliostótica
Pubertad precoz
Hipertiroidismo
Acromegalia
Síndrome de Cushing adrenal
Pérdida renal de fósforo
Von Hippel-LindauGen VHL
Autosómica dominante
SNC:
Hemangloblastomas retinianos( 60%)
Tumores del saco endolinfátlco (10%)
Hemangioblastomas cerebroespinales (70%)
Visceral:
Carcinoma de células renales o quistes (60%)
Feocromocitoma (20%)
Quistes pancreáticos o tumores neuroendocrinos pancreáticos(70%)
Cistoadenoma de epidídimo (60%; hombres)
Complejo de CarneyAutosómica dominanteLesiones cutáneas pigmentadas (75%)
Mixoma cardíaco (50%)
Hiperplasia adrenal micronodular bilateral pigmentada (25%)
Tumor de células de Sertoli (25% de los hombres)
Acromegalia (10%)
Nódulos y cáncer diferenciado de tiroides (5%)
Enfermedad de CowdenAutosómica dominanteLesiones mucocutáneas:
Tricolemomas
Queratosis acral
Lesiones papulomatosas

Neoplasiasa sociadas y otras características:
Cáncer de mama
Cáncer diferenciado de tiroides (especialmente folicular)
Macrocefalia
Gangliocitoma displásico de cerebelo
Carcinoma de endometrio

Los fibratos, por otro lado, actúan uniéndose a los receptores PPAR-α con inhibición de la producción de VLDL y aumento de su depuración. Por tanto, su efecto principal es la reducción de triglicéridos y sus efectos adversos más importantes son los gastrointestinales, así como un mayor riesgo de colelitiasis. Las resinas, colestiramina y colestipol, se unen a los ácidos biliares en el intestino, inhiben su recirculación enterohepática y disminuyen su concentración total. Se acelera la conversión de colesterol en ácidos biliares y se disminuye el contenido total de colesterol del hepatocito.

El ezetimibe inhibe la absorción intestinal de colesterol y no tiene absorción sistémica. Por último, la niacina o ácido nicotínico reduce la síntesis directa de VLDL y es el fármaco que ocasiona el mayor aumento de HDL. Se desconoce su mecanismo de acción a ciencia cierta y sus efectos adversos más importantes son el aumento de la glucemia y ácido úrico, así como la aparición de rubor cutáneo, el cual puede evitarse con la administración previa de AAS.

Grupo farmacológicoEfecto farmacológicoComentariosEfectos adversos
EstatinasReducción de LDL, efecto mínimo en HDL y TGHan demostrado reducir la mortalidad secundaria a eventos cardiovasculares y reducir significativamente la mortalidad en general. Fármacos de elección para reducción del riesgo de ASCVD.Debes monitorear mediante pruebas de función hepática y elevación de CPK.
NiacinaDisminuye niveles de TG y LDL, aumenta los de HDL.Contraindicados en pacientes diabéticos ya que empeora el control de la glucemia. Fármaco más potente para elevar el HDL y disminuir los TG.Puede causar rubor facial y de extremidades superiores, prurito. Monitorea pruebas de función hepática y CPK.
Resinas secuestradoras de ácidos biliares (colestiramina y colestipol)Disminuye LDL y aumenta TG.Efectivos cuando se usan junto con estatinas o niacina en pacientes con enfermedad grave y de alto riesgo.Gastrointestinales, son poco tolerados.
Fibratos (gemfibrozilo)Disminuyen VLDL y TG. Aumentan HDL.Principalmente para disminuir niveles de TG.Sintomatología gastrointestinal leve, anormalidades leves en PFH, ginecomastia, colelitiasis, aumento de peso, miopatías.

Referencias Bibliográficas

Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL, et al. 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2018;

Benn M, Watts GF, Tybjærg-Hansen A, Nordestgaard BG. Mutations causative of familial hypercholesterolaemia: screening of 98 098 individuals from the Copenhagen General Population Study estimated a prevalence of 1 in 217. Eur Heart J 2016; 37:1384.

Stone NJ, Robinson JG, Lichtenstein AH, et al. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2014; 129:S1.

Sjouke B, Kusters DM, Kindt I, et al. Homozygous autosomal dominant hypercholesterolaemia in the Netherlands: prevalence, genotype-phenotype relationship, and clinical outcome. Eur Heart J 2015; 36:560.

Khera AV, Won HH, Peloso GM, et al. Diagnostic Yield and Clinical Utility of Sequencing Familial Hypercholesterolemia Genes in Patients With Severe Hypercholesterolemia. J Am Coll Cardiol 2016; 67:2578.

Futema M, Whittall RA, Kiley A, et al. Analysis of the frequency and spectrum of mutations recognised to cause familial hypercholesterolaemia in routine clinical practice in a UK specialist hospital lipid clinic. Atherosclerosis 2013; 229:161.

Goldberg AC, Hopkins PN, Toth PP, et al. Familial hypercholesterolemia: screening, diagnosis and management of pediatric and adult patients: clinical guidance from the National Lipid Association Expert Panel on Familial Hypercholesterolemia. J Clin Lipidol 2011; 5:S1.

Santos RD, Gidding SS, Hegele RA, et al. Defining severe familial hypercholesterolaemia and the implications for clinical management: a consensus statement from the International Atherosclerosis Society Severe Familial Hypercholesterolemia Panel. Lancet Diabetes Endocrinol 2016; 4:850.

Nanchen D, Gencer B, Muller O, et al. Prognosis of Patients With Familial Hypercholesterolemia After Acute Coronary Syndromes. Circulation 2016; 134:698.

Pang J, Poulter EB, Bell DA, et al. Frequency of familial hypercholesterolemia in patients with early-onset coronary artery disease admitted to a coronary care unit. J Clin Lipidol 2015; 9:703.

Stone NJ, Robinson J, Lichtenstein AH, et al. 2013 ACC/AHA Guidelines on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation. 2014;129:S1–S45.

Mata P, Alonso R, Ruíz-garcia A, et al. Familial combined hyperlipidemia: consensus document. Aten Primaria. 2014;46(8):440-6.

Iñaki Lekuona Goya, Miren Morillas Bueno. Tratamiento de las dislipemias en situaciones especiales. Rev Esp Cardiol Supl. 2012;12(C):26-32

Rory Collins, Christina Reith, Jonathan Emberson, et. al. Review: Interpretation of the evidence for the efficacy and safety of statin therapy. The Lancet. 2016.