Revisamos a continuación las claves del diagnóstico y tratamiento de las principales enfermedades intersticiales del pulmón: la fibrosis pulmonar idiopática, la linfangioleiomiomatosis e histiocitosis X pulmonar, así como el daño pulmonar por fármacos.

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Fibrosis Pulmonar Idiopática

El hallazgo patológico típico en pacientes con sospecha de fibrosis pulmonar idiopática es de neumonía intersticial usual. Por consenso, la fibrosis pulmonar idiopática es una forma específica de neumonía intersticial fibrosa crónica, limitada al pulmón, e histología típica. Se han identificado varias mutaciones genéticas en asociación a la fibrosis pulmonar idiopática y familiar, incluidas mutaciones en la región promotora del gen de mucina (MUC5B) y también en los genes de telomerasa y surfactante.

Los pacientes con fibrosis pulmonar idiopática suelen ser hombres entre la sexta y séptima década. La mayoría de los casos son idiopáticos y se presentan con disnea lentamente progresiva y tos no productiva. La tomografía computarizada de alta resolución (TCAR), cuando es típica, muestra un patrón característico de opacidades reticulares bibasales periféricas (subpleurales), asociadas a distorsión de la arquitectura, incluidos los cambios en panal de abejas y bronquiectasias. En el contexto clínico apropiado, los hallazgos radiográficos pueden ser suficientes para establecer el diagnóstico.

Fibrosis pulmonar idiopática
Fibrosis subpleural moderadamente extensa que afecta a todo el pulmón de forma bilateral, siendo peor en la base del pulmón derecho. La linfadenopatía mediastinal es compatible con enfermedad pulmonar crónica. Los pulmones y los espacios pleurales están limpios. La prominencia moderada de las arterias pulmonares y la ligera prominencia de las cámaras cardíacas derechas sugieren el desarrollo de hipertensión pulmonar. Caso cortesía del Royal Melbourne Hospital Respiratory, Radiopaedia.org, rID: 21994

Patología de la Fibrosis Pulmonar Idiopática

El patrón histológico, y principal criterio diagnóstico, es una apariencia heterogénea con áreas alternantes de parénquima normal, inflamación intersticial, focos de fibroblastos y cambios en panal de abejas. Los cambios histológicos se correlacionan con los hallazgos en la TCAR, ya que el parénquima subpleural periférico se ve más gravemente afectado. Las zonas fibróticas están compuestas principalmente por colágeno denso, aunque los focos dispersos con proliferación de fibroblastos (“focos de fibroblastos”) son un hallazgo consistente.

Diagnóstico Diferencial

El término fibrosis pulmonar idiopática generalmente se reserva para aquellos pacientes en quienes la lesión es idiopática. En pacientes con enfermedad reumática (p. Ej., artritis reumatoide), fibrosis pulmonar familiar, asbestosis y ciertas enfermedades pulmonares inducidas por fármacos, puede producirse un patrón de inflamación y fibrosis intersticial indistinguible. El síndrome de Hermansky-Pudlak, un trastorno autosómico recesivo, caracterizado por albinismo oculocutáneo y anomalías de las plaquetas, es una causa rara de fibrosis pulmonar idiopática. El patrón de fibrosis también se ha descrito en la neumonitis por hipersensibilidad crónica.

El diagnóstico diferencial de la fibrosis pulmonar idiopática también incluye otras neumonías intersticiales idiopáticas, así como la histiocitosis pulmonar de células de Langerhans (también conocida como granulomatosis de células de Langerhans, granuloma eosinófilo pulmonar o histiocitosis X pulmonar; ver más abajo).

Estudios que serán de utilidad

Las opciones de tratamiento y el pronóstico varían entre las diferentes causas y tipos de fibrosis pulmonar idiopática, por lo que es importante determinar el diagnóstico con precisión. Los estudios de laboratorio deben incluir pruebas de función hepática y renal; biometría hemática para evidenciar anemia, policitemia, leucocitosis o eosinofilia; examen general de orina y creatina quinasa en la miositis. Se pueden solicitar pruebas serológicas adicionales con base en los resultados de los hallazgos clínicos y de laboratorio.

Tomografía Axial Computarizada de Alta Resolución

El diagnóstico de fibrosis pulmonar idiopática se basa en la tomografía computarizada de alta resolución (TCAR). Por lo general, no se administra contraste intravenoso, pero puede ser necesario en un paciente con agudización de los síntomas, donde el embolismo pulmonar es una consideración diagnóstica.

Otros Estudios

Se realiza un electrocardiograma para evaluar datos de hipertensión pulmonar o enfermedad cardíaca concurrente. Si se sospecha de insuficiencia cardíaca, se mide el nivel de péptido natriurético cerebral sérico (BNP) y se realiza un ecocardiograma. Este último estudio se utiliza igualmente para evaluar la presencia de hipertensión pulmonar. En todos los pacientes con sospecha de fibrosis pulmonar idiopática se realizan pruebas de función pulmonar (espirometría, volúmenes pulmonares, capacidad de difusión).

Además, se realiza lavado broncoalveolar si el paciente presenta hemoptisis y evidencia radiográfica de fibrosis pulmonar idiopática, para confirmar la fuente alveolar del sangrado e identificar etiologías infecciosas. La mayoría de los pacientes con inicio agudo de fibrosis pulmonar idiopática también son sometidos a un lavado broncoalveolar para evaluar hemorragia alveolar, malignidad o una infección oportunista o atípica.

En pacientes con una presentación más crónica, el lavado broncoalveolar es menos útil, ya que los hallazgos son típicamente inespecíficos. Cuando no es posible realizar un diagnóstico preciso, o determinar la etapa de la enfermedad, después de una evaluación inicial no invasiva, puede ser necesaria la biopsia de pulmón. Esta decisión se toma caso por caso, considerando la morbilidad del procedimiento, los diagnósticos probables y la toxicidad del tratamiento.

Tratamiento de la Fibrosis Pulmonar Idiopática

No existe tratamiento eficaz para la fibrosis pulmonar idiopática. Se da seguimiento estrecho a pacientes con sintomatología leve o contraindicaciones para el tratamiento y se realiza una evaluación clínica, radiológica y funcional cada tres meses. El trasplante está indicado en pacientes con progresión de la enfermedad a pesar del tratamiento médico.

Linfangioleiomiomatosis

La linfangioleiomiomatosis es una enfermedad multisistémica rara que afecta principalmente a mujeres jóvenes. El término linfangioleiomiomatosis idiopática se usa para pacientes que no tienen un complejo de esclerosis tuberosa. Esta enfermedad debe sospecharse en una mujer joven que presenta neumotórax espontáneo, disnea inexplicable, colecciones de líquido quiloso pleural o peritoneal, esclerosis tuberosa o un angiomiolipoma renal.

Con el uso cada vez mayor de la tomografía computarizada, los quistes pulmonares característicos del diagnóstico a menudo son un hallazgo incidental en pacientes asintomáticos. Otras manifestaciones de la linfangioleiomiomatosis incluyen hipertensión pulmonar, linfadenopatía o linfangioleiomiomas.

Estudios ques serán de utilidad

Ante la sospecha de linfangioleiomiomatosis se deben realizar pruebas funcionales pulmonares, incluida la espirometría con pruebas de broncodilatación, volúmenes pulmonares y capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLCO). Si bien la obstrucción al flujo de aire y/o una DLCO reducida son características, unas pruebas funcionales pulmonares normales no excluyen el diagnóstico.

Linfangioleiomiomatosis
Se observa enfermedad pulmonar quística difusa, en la que los quistes son redondos, de pared delgada y engrosamiento septal mínimo. Neumotórax derecho y quilotórax bilateral pequeño, que son dos complicaciones características de la linfangioleiomiomatosis. Caso cortesía del Dr. Andrew Dixon, Radiopaedia.org, rID: 9464

Se debe realizar una TAC de alta resolución no contrastada (TCAR) para evidenciar los quistes pulmonares característicos de la enfermedad. Los quistes son clásicamente múltiples (> 10), difusos, redondos, bien definidos, bilaterales, sin predominio lobar y de pared delgada. Ante el hallazgo de los quistes característicos, se recomienda lo siguiente:

  • Una historia clínica exhaustiva y evaluación de los signos y síntomas del complejo de esclerosis tuberosa.
  • Obtención de imágenes abdominopélvicas para evidenciar derrames quilosos, linfadenopatías y/o linfangioleiomiomas.
  • Medición del factor D de crecimiento endotelial vascular en suero (VEGF-D).

Un nivel ≥800 pg/ml del VEGF-D distingue la linfangioleiomiomatosis de otras enfermedades pulmonares quísticas. Se pueden realizar otras pruebas serológicas, incluidos los niveles de alfa-1 antitripsina, factor reumatoide, anticuerpos antinucleares y anticuerpos relacionados a Sjögren (anticuerpos anti-SSA/Ro y anti-SSB/La), proteínas séricas y en orina para excluir trastornos que pueden simular linfangioleiomiomatosis.

Indicaciones para Biopsia

Ante la posibilidad de linfangioleiomiomatosis, el objetivo es establecer el diagnóstico más preciso posible utilizando la estrategia diagnóstica menos invasiva. El uso de dicha estrategia reduce la necesidad de biopsiar y es suficiente para justificar el uso de inhibidores de la rapamicina (mTOR) en el tratamiento. En pacientes con quistes característicos en la TCAR torácica, esclerosis tuberosa, derrames quilosos, aparición clásica de linfangioleiomioma y/o un nivel de VEGF-D ≥800 pg/ml, no se requiere una biopsia de pulmón.

En este grupo de pacientes, está indicada la biopsia ante presentaciones atípicas (especialmente cuando se consideran intervenciones de riesgo como la terapia con inhibidores de mTOR), la sospecha de un diagnóstico alternativo y la preferencia del paciente. De igual manera, la biopsia está indicada en la mayoría de los pacientes que tienen quistes característicos en la TCAR torácica sin ninguna de las otras características mencionadas.

Las opciones incluyen biopsia pulmonar (transbronquial o quirúrgica) o biopsia de ganglios linfáticos (aspiración con aguja o resección). El diagnóstico definitivo de linfangioleiomiomatosis se realiza mediante la identificación histopatológica o citológica de las células característica en pulmón, ganglio linfático o fluido corporal. En pacientes con presentaciones atípicas, el abordaje diagnóstico debe individualizarse utilizando una estrategia mínimamente invasiva.

Tratamiento de la Linfangioleiomiomatosis

Las medidas generales en el tratamiento de la linfangioleiomiomatosis incluyen el uso de oxígeno suplementario, evitar los medicamentos que contengan estrógenos, los broncodilatadores, la rehabilitación pulmonar y las intervenciones para el manejo de las complicaciones. El inhibidor de la rapamicina (mTOR), el sirolimus, retrasa la progresión de la insuficiencia respiratoria pero no es curativo. En pacientes con función pulmonar normal o levemente alterada, definida como un FEV1 ≥ 70%, se recomienda seguimiento y evaluaciones frecuentes de la función pulmonar post broncodilatador a intervalos de tres meses, en lugar del tratamiento con sirolimus.

El sirolimus puede ser apropiado en esta población cuando el FEV1 permanece dentro del rango normal pero está disminuyendo rápidamente (por ejemplo, > 100 ml/año) o hay otras anomalías en la función pulmonar, tales como evidencia de atrapamiento de aire (volumen residual> 120%), capacidad de difusión del monóxido de carbono reducida (DLCO; <80%), o desaturación con el ejercicio. Por el contrario, ante insuficiencia pulmonar moderada a grave, es decir, una FEV1 < 70%, se recomienda el tratamiento con sirolimus en lugar de la observación.

El sirolimus se administra típicamente a dosis de 1 a 2 mg/día por vía oral y se ajusta para minimizar los efectos adversos. El tratamiento se continúa de manera indefinida según la tolerancia del paciente. El everolimus es un inhibidor alternativo de mTOR para aquellos pacientes que no toleran o responden a sirolimus.

Falta de Respuesta al Tratamiento

Para los pacientes que tienen enfermedad pulmonar progresiva a pesar del sirolimus, las opciones incluyen aumentar la dosis de sirolimus al tope del rango terapéutico (es decir, 10 ng / mL), prueba de reemplazo por everolimus y referencia para trasplante de pulmón. La elección entre estas opciones depende de factores que incluyen la preferencia del paciente y la reserva pulmonar.

Neumotórax

En la mayoría de los pacientes con linfangioleiomiomatosis y neumotórax, después de la evacuación con tubo pleural, se recomienda la pleurodesis ipsilateral posterior al neumotórax inicial, en lugar de esperar a la recurrencia del evento. Se favorece la pleurodesis mecánica a través de toracoscopia asistida por video y se reserva el talco para aquellos en quienes no se pueda realizar esta técnica. El sirolimus debe mantenerse en el período perioperatorio.

Linfangioleiomiomas y quilotórax

Para la mayoría de los pacientes con acumulaciones sintomáticas o linfangioleiomiomas, se recomienda el tratamiento con sirolimus en lugar de otras terapias. El tiempo medio de supervivencia libre de trasplante para la linfangioleiomiomatosis pulmonar es de 29 años desde el inicio de los síntomas y 23 años desde el diagnóstico. Los factores asociados a un mal pronóstico a menudo son aquellos que se asocian con tasas más rápidas de disminución de la función pulmonar.

Histiocitosis X Pulmonar

La histiocitosis X pulmonar es una enfermedad intersticial quística poco común que afecta principalmente a adultos jóvenes. La célula alterada es una célula dendrítica similar a la de Langerhans, diferenciada de la línea de monocitos-macrófagos con CD1a, proteína S100 y langerina (CD207) y expresada en la superficie celular. Estas células casi siempre tienen mutaciones de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK), más comúnmente BRAF V600E.

Las lesiones de la histiocitosis X pulmonar, a menudo se extienden ampliamente hacia el parénquima que rodea las estructuras broncovasculares, produciendo las llamadas lesiones estrelladas, características de este trastorno.

Así se presenta tu paciente

Los pacientes pueden presentar un neumotórax espontáneo, tos no productiva, disnea y síntomas constitucionales, especialmente fiebre o pérdida de peso. El neumotórax espontáneo recurrente se presenta en 15 a 25% de los pacientes. La exploración física suele ser normal. Los hallazgos de la tomografía computarizada de alta resolución (TCAR) pueden variar, desde opacidades reticulares a nódulos (de 2 a 10 mm) a quistes, o más típicamente una combinación de múltiples quistes y nódulos, con predominio de la zona media a superior del pulmón.

Histiocitosis X Pulmonar
Hay múltiples nódulos centrilobulares en ambos pulmones, con respeto relativo de la base. Los nódulos están mal definidos sin cavitación. El mediastino y los espacios pleurales están limpios. Histiocitosis X pulmonar. Caso cortesía del Prof. Oliver Hennessy, Radiopaedia.org, rID: 33062

La combinación de nódulos y quistes en las zonas altas del pulmón en un paciente joven fumador es prácticamente diagnóstico de histiocitosis X pulmonar.

Estudios que serán de utilidad

La broncoscopia flexible con lavado broncoalveolar y, por lo general, la biopsia pulmonar transbronquial, se realizan en la mayoría de los pacientes para buscar células tipo Langerhans CD1a-positivas y evaluar otras causas de enfermedad nodular y/o quística. El hallazgo de más de 5% de células similares a Langerhans (CD1a y CD207 positivas) en en el lavado broncoalveolar, o agrupaciones típicas de células similares a Langerhans en la biopsia pulmonar transbronquial, sugiere fuertemente el diagnóstico de histiocitosis X pulmonar.

Cuando la broncoscopia flexible con lavado broncoalveolar y la biopsia pulmonar transbronquial no son concluyentes, se requiere de biopsia quirúrgica para confirmar el diagnóstico y excluir otras causas de enfermedad nodular o quística pulmonar. Como alternativa, para los pacientes con síntomas mínimos o asintomáticos o sin insuficiencia respiratoria, se puede probar el abandono del tabaco y evaluación en 3 meses.

Tratamiento de la Histiocitosis X Pulmonar

La principal medida terapéutica en todos los pacientes con histiocitosis X pulmonar es dejar de fumar y evitar la exposición al humo del tabaco. Aproximadamente el 60% de los pacientes mejorará tan solo con esta intervención. Para los pacientes con enfermedad nodular progresiva que permanecen sintomáticos a pesar de dejar de fumar, se recomiendan glucocorticoides sistémicos. La dosis inicial habitual de prednisona es de 0.25 a 0.5 mg/kg por día o 30 mg/día, con una disminución gradual durante seis meses.

Para los pacientes que no son candidatos o no responden a los glucocorticoides, la opción es la derivación a un centro especializado y la participación en un ensayo clínico. Si esto no es posible, se puede utilizar un ensayo con cladribina o citarabina, con control sanguíneo adecuado para detectar citopenia, así como profilaxis contra infecciones oportunistas. El trasplante de pulmón es una opción para pacientes con histiocitosis X pulmonar avanzada en ausencia de contraindicaciones.

Daño Pulmonar por Fármacos

Los principales fármacos asociados a daño pulmonar son la bleomicina, el busulfán, metotrexato, nitrofurantoína y la amiodarona. En el caso del metotrexato, los síntomas inician días o semanas posterior al inicio del tratamiento. El paciente presenta disnea, tos no productiva y fiebre. El 50% de los casos desarrollan eosinofilia y en una tercera parte granulomas. En la radiografía de tórax se observa un infiltrado homogéneo, adenopatías hiliares o derrame. La tasa de difusión de monóxido de carbono disminuye una vez que comienza la clínica. El proceso generalmente es reversible.

La nitrofurantoína causa neumonitis eosinófila aguda, más frecuente en mujeres y se presenta con fiebre, escalofríos, tos y disnea. Una tercera parte presenta eosinofilia. En el estudio histológico hay infiltración linfoplasmocitaria y proliferación fibroblástica. En la radiografía se puede observar un infiltrado alveolointersticial en las bases con derrame pleural unilateral en algunas ocasiones. El tratamiento consiste en la suspensión del fármaco y, en ocasiones, corticoides. Por último, la amiodarona puede generar una neumonitis intersticial en el 6% de los casos.

En el estudio histológico se puede observar macrófagos alveolares espumosos y neumocitos tipo II, con inclusiones lamelares compuestas de fosfolípidos. Los pacientes presenta disnea, tos no productiva y febrícula. En el 20% de los casos la presentación es aguda, similar a una neumonía de origen infeccioso. En la mayoría de los casos, el paciente ha tomado el fármaco por al menos un mes a una dosis de mínimo 400 mg/día. En la radiografía se puede observar inicialmente afectación asimétrica de los lóbulos superiores, con posterior generalización e infiltrado intersticial o alveolar. Disminuye la DLCO y se agrava la hipoxemia. El tratamiento consiste en la suspensión del fármaco y corticoides.

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