Revisamos a continuación las claves del diagnóstico y tratamiento del hipoaldosteronismo, incidentaloma suprarrenal e hiperandrogenismo como parte de la patología suprarrenal más relevante.

Actualízate sobre este tema en 13 minutos.

Hipoaldosteronismo

El hipoaldosteronismo debe considerarse en cualquier paciente con hiperpotasemia persistente en la que no haya una causa evidente, como insuficiencia renal, uso de suplementos de potasio o un diurético ahorrador de potasio. El aumento del potasio plasmático en este trastorno refleja el papel principal que desempeña la aldosterona en la excreción urinaria de potasio. Además de la hiperkalemia, el hipoaldosteronismo suele asociarse a acidosis metabólica leve con brecha aniónica normal (es decir, una acidosis hiperclorémica) que se ha denominado acidosis tubular renal tipo 4.

Aunque la aldosterona también promueve la retención de sodio, el hipoaldosteronismo no suele asociarse a una pérdida importante de sodio (excepto en niños pequeños) debido a la acción compensatoria de otros factores como la angiotensina II y la norepinefrina. La hiponatremia también es infrecuente en pacientes con deficiencia aislada de aldosterona, ya que no hay una estimulación de la liberación de ADH inducida por hipovolemia. Además, el cortisol plasmático, un inhibidor tónico de la liberación de ADH, es normal.

Cuando hay hiponatremia, se debe sospechar de insuficiencia suprarrenal primaria. En este trastorno, la falta concurrente de cortisol es un potente estímulo para la secreción de ADH, que conduce a la retención de agua y una caída en la concentración plasmática de sodio.

Fisiopatogenia

La aldosterona actúa aumentando el número de canales de sodio abiertos en la membrana luminal de las células principales en el túbulo colector cortical, lo que lleva a una mayor reabsorción de sodio. La eliminación subsiguiente de sodio del fluido tubular hace que el lumen se vuelva electronegativo, creando así un gradiente eléctrico que favorece la secreción de potasio celular en el lumen a través de los canales de potasio en la membrana luminal. La disminución del efecto de la aldosterona conduce a la retención de potasio.

La acidosis tubular renal tipo 4 parece deberse principalmente a una disminución de la excreción urinaria de amonio inducida por hiperkalemia. Las causas del hipoaldosteronismo incluyen trastornos que pueden reducir la síntesis de aldosterona, y el síndrome puede ser imitado por trastornos que deterioran la respuesta renal a la aldosterona (resistencia a la aldosterona).

Etiopatogenia del Hipoaldosteronismo

Las principales causas de alteración en la producción de aldosterona incluyen hipoaldosteronismo hiporreninémico, inhibición farmacológica de renina o angiotensina II, terapia con heparina e insuficiencia suprarrenal primaria. El hipoaldosteronismo hiporreninémico es más común en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada debido a nefropatía diabética o nefritis intersticial crónica, pero también puede ocurrir en la glomerulonefritis aguda y en pacientes que toman AINES o inhibidores de la calcineurina.

Los IECAs, ARA II y los inhibidores directos de la renina disminuyen la liberación de aldosterona al alterar la conversión de la angiotensina I a la angiotensina II, tanto a nivel sistémico como probablemente dentro de la zona glomerular adrenal, así como al bloquear la acción de la angiotensina II en su receptor, e inhibiendo la actividad de la renina, respectivamente. El tratamiento con heparina, que tiene un efecto tóxico directo sobre las células de la zona glomerular suprarrenal, puede llevar a una reducción importante de las concentraciones plasmáticas de aldosterona. Por último, la insuficiencia suprarrenal primaria se asocia a un déficit de aldosterona y cortisol.

Los trastornos hereditarios, los cuales son menos comunes, incluyen al hipoaldosteronismo aislado congénito y pseudohipoaldosteronismo tipo 2 (síndrome de Gordon). La principal causa de resistencia a la aldosterona es la inhibición farmacológica del canal de sodio epitelial en el túbulo colector, debido a los diuréticos ahorradores de potasio o antibióticos (especialmente la trimetoprima). El pseudohipoaldosteronismo tipo 1 es un trastorno genético raro caracterizado por la resistencia a la acción de la aldosterona.

Evaluación del Paciente

En pacientes con probable hipoaldosteronismo se debe indagar sobre el uso de cualquier medicamento o la presencia de una enfermedad que pueda afectar la liberación de aldosterona. Tal es el caso de los AINEs, un inhibidor de la angiotensina, un inhibidor de la calcineurina, heparina o la infección por VIH. Las diferentes causas del hipoaldosteronismo pueden diferenciarse mediante la medición de la actividad de la renina plasmática, la aldosterona sérica y el cortisol sérico.

Estas pruebas deben realizarse después de la administración de un diurético de asa y deambulación o posterior a tres horas en posición vertical, lo que aumentará la liberación de renina y aldosterona en individuos sanos.

Tratamiento del Hipoaldosteronismo

El tratamiento adecuado del hipoaldosteronismo varía según la causa de la deficiencia hormonal. Los pacientes con insuficiencia suprarrenal primaria, por ejemplo, deben recibir terapia de reemplazo de mineralocorticoides (con fludrocortisona a dosis de 0.05 a 0.2 mg/día) para corregir la hiperkalemia y solución salina al 0.9% para corregir la hipovolemia sintomática. La insuficiencia suprarrenal primaria también debe tratarse con un glucocorticoide, como hidrocortisona o prednisona, para corregir la deficiencia de cortisol. La fludrocortisona también es eficaz en pacientes con hipoaldosteronismo hiporreninémico.

La dosis típica requerida para normalizar el potasio sérico es de 0.2 a 1 mg/día, sustancialmente mayor que la dosis en la insuficiencia suprarrenal primaria. Por tanto, es probable que estos pacientes tengan algún componente de resistencia a la aldosterona, probablemente debido a la enfermedad renal subyacente. A pesar de su eficacia, la fludrocortisona a menudo no se usa en el hipoaldosteronismo hiporreninémico porque muchos pacientes con este trastorno tienen hipertensión y/o edema, problemas que pueden exacerbarse con el reemplazo de mineralocorticoides. En este contexto, el tratamiento inicial con una dieta baja en potasio y, si es necesario, un diurético de asa o una tiazida generalmente controlará la hiperpotasemia.

Incidentaloma Suprarrenal

Un incidentaloma suprarrenal es una lesión de más de 1 cm de diámetro, diagnosticada por casualidad durante un estudio radiológico. Esta entidad surge como resultado de los avances tecnológicos en estudios de imagen, como la tomografía computarizada (TAC) y la resonancia magnética (RM). Todos los pacientes con incidentalomas suprarrenales deben ser evaluados debido al riesgo de malignidad e hiperfunción hormonal subclínica.

Diagnóstico Diferencial

Es muy probable que una masa suprarrenal homogénea < 4 cm de diámetro, de borde liso y un valor de atenuación <10 unidades Hounsfield (UH) en una TAC sin contraste, y un lavado rápido del medio de contraste (por ejemplo,> 50% a los 10 minutos) sea un adenoma cortical benigno. Las características radiológicas que sugieren carcinoma o metástasis suprarrenales incluyen una forma irregular, densidad no homogénea, valores altos de atenuación en la TAC no contrastada (> 20 UH), lavado retardado del medio de contraste (p. Ej., <50% a los 10 minutos), diámetro > 4 cm, y calcificación tumoral.

Se debe excluir un feocromocitoma en todos los pacientes mediante la medición de metanefrinas y catecolaminas fraccionadas en orina de 24 horas. Si la masa suprarrenal es vascular o si existen otras características sugestivas de feocromocitoma, la prueba de elección es la metanefrina fraccionada. El síndrome de Cushing subclínico se debe descartar mediante una prueba de supresión con 1 mg. de dexametasona durante la noche. Para detectar secreción autónoma de glucocorticoides clínicamente significativa, el límite de concentración de cortisol sérico a las 8 hrs. del día siguiente es > 5 µg/dL.

Una supresión anormal con 1 mg. de dexametasona durante la noche es sugerente de producción de cortisol independiente de corticotropina (ACTH), un hallazgo que debe confirmarse con cortisol libre en orina de 24 horas, concentración sérica de ACTH, sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEAS) y supresión con dosis alta (8 mg) de dexametasona durante la noche. Si el paciente con un incidentaloma suprarrenal es hipertenso (grave y joven), se debe obtener una relación de actividad de aldosterona/renina plasmáticas y una concentración plasmática de potasio para descartar hiperaldosteronismo primario.

Tratamiento del Incidentaloma Suprarrenal

En general, se recomienda la resección quirúrgica en pacientes con masas suprarrenales de más de 4 cm de diámetro. Se recomienda también la cirugía en todos los pacientes con diagnóstico bioquímico de feocromocitoma, así como en pacientes jóvenes con síndrome de Cushing subclínico y trastornos atribuibles al exceso de secreción de glucocorticoides (p. Ej., inicio reciente de hipertensión, diabetes, obesidad y densidad ósea baja). Sin embargo, el escenario clínico, las características de los hallazgos en los estudios de imagen y la edad del paciente guiarán la toma de decisiones en el manejo.

En un paciente con un tumor maligno primario en otro sitio y una masa suprarrenal recientemente diagnosticada, de características compatibles con enfermedad metastásica, se puede realizar una biopsia diagnóstica por aspiración con aguja fina guiada por TAC; solo después de excluir un feocromocitoma mediante pruebas bioquímicas. La biopsia suprarrenal no será necesaria si ya se determinó enfermedad metastásica generalizada. Se recomienda la extirpación del tumor si tiene características malignas. En todas las masas suprarrenales > 10 cm, incluidas aquellas con fenotipos benignos, se recomienda la suprarrenalectomía abierta en lugar de un procedimiento laparoscópico.

Ante un incidentaloma suprarrenal con apariencia benigna en los estudios de imagen, se sugiere repetir la evaluación cada 6 a 12 meses después del hallazgo inicial. Ello debido a que muchas lesiones malignas crecerán durante este intervalo, lo que lleva a una intervención más temprana. Se recomienda la resección de cualquier tumor con crecimiento > 1 cm de diámetro durante el seguimiento. La prueba de supresión nocturna con dexametasona se deberá repetir durante cuatro años en los casos en que la evaluación inicial sea negativa. La función autónoma (glucocorticoide) no presente al inicio de la evaluación puede detectarse en las pruebas de seguimiento.

Hiperandrogenismo

Las glándulas suprarrenales, desde su zona fascicular, son una fuente importante de andrógenos, especialmente en niños y mujeres. El exceso de secreción de andrógenos suprarrenales ocurre en varios grupos de pacientes:

  • Es una causa común y bien reconocida de virilización en bebés y niños y una causa ocasional de hirsutismo y virilización en mujeres.
  • Puede ocurrir en hombres, en los que hay pocas manifestaciones clínicas.
  • Puede contribuir a los hallazgos clínicos en algunos pacientes con síndrome de Cushing.

Etiopatogenia

Las glándulas suprarrenales son una fuente importante de andrógenos. De hecho, la dehidroepiandrosterona (DHEA) y el sulfato de DHEA son los productos más abundantes de las glándulas suprarrenales. El principal determinante de su producción es la corticotropina (ACTH). Menos del 10% de DHEA y sulfato de DHEA son producidos por los testículos u ovarios. Estas hormonas tienen poca o ninguna actividad androgénica intrínseca. Sin embargo, se convierten pequeñas cantidades en androstenediona y luego en testosterona (y en estrógeno), tanto en las glándulas suprarrenales como en los tejidos periféricos, incluidos los folículos pilosos, las glándulas sebáceas, la próstata, los genitales externos y el tejido adiposo.

Por tanto, mientras la secreción excesiva de DHEA y sulfato de DHEA define el hiperandrogenismo suprarrenal, el hirsutismo y la virilización son, de hecho, causados ​​por los andrógenos más potentes, la androstenediona y la testosterona. Las causas suprarrenales primarias del hiperandrogenismo suprarrenal incluyen:

  • Adrenarca prematura.
  • Tumores suprarrenales: adenomas, carcinomas, e hiperplasia suprarrenal macronodular bilateral.

Las causas dependientes de ACTH incluyen:

  • Hiperplasia suprarrenal congénita (formas comunes como la deficiencia de 21-hidroxilasa, entre otras).
  • Síndrome de Cushing dependiente de ACTH.
  • Síndrome de resistencia primaria a los glucocorticoides.

Otras causas incluyen:

Así se presenta tu paciente

Las manifestaciones clínicas del hiperandrogenismo suprarrenal varían con la edad de inicio y el sexo del paciente.

Niños prepúberes

En los niños prepúberes de ambos sexos, el exceso de andrógenos de cualquier fuente aumenta la velocidad de crecimiento, el desarrollo somático y la maduración esquelética. La fusión epifisaria puede ocurrir prematuramente, lo que lleva a una estatura adulta corta. Otros hallazgos varían con el sexo del niño. En los niños, el aumento en la exposición a los andrógenos causan virilización que se manifiesta por agrandamiento del pene, crecimiento del vello en áreas dependientes de andrógenos, profundización de la voz y desarrollo de otras características sexuales secundarias. En las niñas prepúberes, el exceso de andrógenos causa hirsutismo, acné y clitoromegalia.

Pubertad

En varones durante la pubertad, el exceso de andrógenos aumenta la tasa de progresión de dicha etapa y la maduración esquelética, lo que puede conducir a una fusión epifisaria prematura y disminución en la altura del adulto. Sin embargo, el desarrollo y crecimiento durante la pubertad también se pueden detener en niños con hipercortisolismo (síndrome de Cushing) porque el exceso de cortisol inhibe la función hipofisaria-gonadal y la secreción de hormona del crecimiento. En las niñas durante la pubertad, el exceso de andrógenos causa virilización, amenorrea primaria o secundaria y aumento de la maduración esquelética. Al igual que en los niños, el hipercortisolismo concurrente puede causar supresión gonadal y retraso en el crecimiento lineal.

Adultos

En los hombres adultos, el exceso de andrógenos suprarrenales tiene poco efecto (es decir, el crecimiento del vello o la masa muscular no aumenta; sin embargo, puede presentarse acné e hirsutismo en la pubertad temprana. Se inhibe la secreción de gonadotropinas, de modo que el tamaño de los testículos, la secreción de testosterona testicular y la espermatogénesis pueden disminuir. En mujeres adultas, el aumento en la producción de andrógenos suprarrenales causa hirsutismo, acné, calvicie de patrón masculino, irregularidades menstruales, oligomenorrea o amenorrea, infertilidad e incluso virilización franca.

Diagnóstico Diferencial

La hipersecreción de andrógenos de las glándulas suprarrenales casi siempre da como resultado concentraciones altas de dehidroepiandrosterona (DHEA) y sulfato de DHEA. Uno o ambos de estos compuestos (y la testosterona sérica) deben medirse en cualquier mujer con hirsutismo o virilización en la cual la causa no sea evidente. Los resultados de las mediciones de DHEA y sulfato DHEA séricas deberán interpretarse en función de la edad del paciente. Un valor elevado sugiere fuertemente hiperandrogenismo suprarrenal, mientras que los valores séricos de testosterona estarán elevados en pacientes con hiperandrogenismo adrenal u ovárico.

Como ejemplo, las mujeres con hirsutismo idiopático o síndrome de ovario poliquístico, las causas más comunes de hirsutismo y virilización en mujeres, tienen concentraciones séricas de DHEA y sulfato de DHEA normales o mínimamente elevadas. Una concentración sérica de sulfato de DHEA > 500 µg/dL en una mujer joven sugiere fuertemente la presencia de un tumor suprarrenal. Muchos médicos utilizan un valor de corte de sulfato de DHEA más alto de 700 µg/dL. La mayoría de los tumores suprarrenales secretores de andrógenos pueden identificarse mediante tomografía computarizada (TAC) o imágenes de resonancia magnética (RM).

Las masas suprarrenales hipointensas en la RM, ponderadas en T1 y T2, suelen ser adenomas, mientras que los carcinomas muestran hipointensidad en imágenes ponderadas en T1 y resalte en imágenes ponderadas en T2.

Tratamiento del Hiperandrogenismo

El tratamiento y pronóstico de los pacientes con hiperandrogenismo suprarrenal varían con la causa subyacente. En pacientes con adrenarquia prematura no se requiere de tratamiento. El desarrollo puberal suele comenzar adecuadamente. Cuando se asocia a obesidad o resistencia a la insulina, se debe aconsejar adecuadamente con respecto a la dieta y los cambios en el estilo de vida. Cuando se asocia a hiperplasia suprarrenal congénita no clásica, se administra un reemplazo apropiado de glucocorticoides. La cirugía es el tratamiento de elección para todos los pacientes con tumores suprarrenales secretores de hormonas. La cirugía es el tratamiento inicial para pacientes con carcinoma adrenocortical y es técnicamente factible en la mayoría de los casos.

Los pacientes con hiperplasia suprarrenal congénita se tratan con un glucocorticoide y con frecuencia un mineralocorticoide. Los pacientes con enfermedad de Cushing deben tratarse mediante cirugía hipofisaria transesfenoidal. Los pacientes con tumores secretores de ACTH ectópica o de hormona liberadora de corticotropina (CRH) son más difíciles de tratar. Los pacientes con resistencia a glucocorticoides deben ser tratados con dosis ajustadas de un glucocorticoide que no tenga actividad mineralocorticoide intrínseca, como la dexametasona.

Los objetivos del tratamiento son reducir la ACTH y, por tanto, la secreción de andrógenos suprarrenales (y mineralocorticoides), teniendo cuidado de no causar un síndrome de Cushing iatrogénico. A las mujeres se les puede administrar espironolactona o flutamida para bloquear la acción del andrógeno. El tratamiento de la hiperprolactinemia varía con la causa. Por último, las mujeres con deficiencia de sulfatasa placentaria no requieren tratamiento. Aquellos con deficiencia de aromatasa que tienen fetos femeninos podrían tratarse con dexametasona, la cual atraviesa la placenta e inhibe la función suprarrenal fetal.

Referencias Bibliográficas

Rose BD, Post TW. Clinical Physiology of Acid-Base and Electrolyte Disorders, 5th ed, McGraw-Hill, New York 2001. p.900.

Rodríguez Soriano J. Renal tubular acidosis: the clinical entity. J Am Soc Nephrol 2002; 13:2160.

Heering PJ, Kurschat C, Vo DT, et al. Aldosterone resistance in kidney transplantation is in part induced by a down-regulation of mineralocorticoid receptor expression. Clin Transplant 2004; 18:186.

Koren-Michowitz M, Avni B, Michowitz Y, et al. Early onset of hyperkalemia in patients treated with low molecular weight heparin: a prospective study. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2004; 13:299.

Knoll GA, Sahgal A, Nair RC, et al. Renin-angiotensin system blockade and the risk of hyperkalemia in chronic hemodialysis patients. Am J Med 2002; 112:110.

White PC. Aldosterone synthase deficiency and related disorders. Mol Cell Endocrinol 2004; 217:81.

O’Shaughnessy KM. Gordon Syndrome: a continuing story. Pediatr Nephrol 2015; 30:1903.

Bonny O, Rossier BC. Disturbances of Na/K balance: pseudohypoaldosteronism revisited. J Am Soc Nephrol 2002; 13:2399.

Rossier BC. Negative regulators of sodium transport in the kidney: key factors in understanding salt-sensitive hypertension? J Clin Invest 2003; 111:947.

Lalioti MD, Zhang J, Volkman HM, et al. Wnk4 controls blood pressure and potassium homeostasis via regulation of mass and activity of the distal convoluted tubule. Nat Genet 2006; 38:1124.

Wilson FH, Kahle KT, Sabath E, et al. Molecular pathogenesis of inherited hypertension with hyperkalemia: the Na-Cl cotransporter is inhibited by wild-type but not mutant WNK4. Proc Natl Acad Sci U S A 2003; 100:680.

Yang CL, Angell J, Mitchell R, Ellison DH. WNK kinases regulate thiazide-sensitive Na-Cl cotransport. J Clin Invest 2003; 111:1039.

Gross P, Pistrosch F. Hyperkalaemia: again. Nephrol Dial Transplant 2004; 19:2163.

Young WF Jr. Clinical practice. The incidentally discovered adrenal mass. N Engl J Med 2007; 356:601.

Grumbach MM, Biller BM, Braunstein GD, et al. Management of the clinically inapparent adrenal mass (“incidentaloma”). Ann Intern Med 2003; 138:424.

Bovio S, Cataldi A, Reimondo G, et al. Prevalence of adrenal incidentaloma in a contemporary computerized tomography series. J Endocrinol Invest 2006; 29:298.

Terzolo M, Stigliano A, Chiodini I, et al. AME position statement on adrenal incidentaloma. Eur J Endocrinol 2011; 164:851.

Young WF Jr. Management approaches to adrenal incidentalomas. A view from Rochester, Minnesota. Endocrinol Metab Clin North Am 2000; 29:159.

Mantero F, Terzolo M, Arnaldi G, et al. A survey on adrenal incidentaloma in Italy. Study Group on Adrenal Tumors of the Italian Society of Endocrinology. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85:637.

Cawood TJ, Hunt PJ, O’Shea D, et al. Recommended evaluation of adrenal incidentalomas is costly, has high false-positive rates and confers a risk of fatal cancer that is similar to the risk of the adrenal lesion becoming malignant; time for a rethink? Eur J Endocrinol 2009; 161:513.

Israel GM, Korobkin M, Wang C, et al. Comparison of unenhanced CT and chemical shift MRI in evaluating lipid-rich adrenal adenomas. AJR Am J Roentgenol 2004; 183:215.

Groussin L, Bonardel G, Silvéra S, et al. 18F-Fluorodeoxyglucose positron emission tomography for the diagnosis of adrenocortical tumors: a prospective study in 77 operated patients. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94:1713.

Hennings J, Hellman P, Ahlström H, Sundin A. Computed tomography, magnetic resonance imaging and 11C-metomidate positron emission tomography for evaluation of adrenal incidentalomas. Eur J Radiol 2009; 69:314.

Arellano RS, Harisinghani MG, Gervais DA, et al. Image-guided percutaneous biopsy of the adrenal gland: review of indications, technique, and complications. Curr Probl Diagn Radiol 2003; 32:3.

Vanderveen KA, Thompson SM, Callstrom MR, et al. Biopsy of pheochromocytomas and paragangliomas: potential for disaster. Surgery 2009; 146:1158.

Hsiao HP, Kirschner LS, Bourdeau I, et al. Clinical and genetic heterogeneity, overlap with other tumor syndromes, and atypical glucocorticoid hormone secretion in adrenocorticotropin-independent macronodular adrenal hyperplasia compared with other adrenocortical tumors. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94:2930.

Beuschlein F, Fassnacht M, Assié G, et al. Constitutive activation of PKA catalytic subunit in adrenal Cushing’s syndrome. N Engl J Med 2014; 370:1019.

Morelli V, Eller-Vainicher C, Salcuni AS, et al. Risk of new vertebral fractures in patients with adrenal incidentaloma with and without subclinical hypercortisolism: a multicenter longitudinal study. J Bone Miner Res 2011; 26:1816.

Fassnacht M, Arlt W, Bancos I, et al. Management of adrenal incidentalomas: European Society of Endocrinology Clinical Practice Guideline in collaboration with the European Network for the Study of Adrenal Tumors. Eur J Endocrinol 2016; 175:G1.

Miller BS, Ammori JB, Gauger PG, et al. Laparoscopic resection is inappropriate in patients with known or suspected adrenocortical carcinoma. World J Surg 2010; 34:1380.

Libè R, Dall’Asta C, Barbetta L, et al. Long-term follow-up study of patients with adrenal incidentalomas. Eur J Endocrinol 2002; 147:489.

Bülow B, Jansson S, Juhlin C, et al. Adrenal incidentaloma – follow-up results from a Swedish prospective study. Eur J Endocrinol 2006; 154:419.

Charmandari E, Kino T. Chrousos syndrome: a seminal report, a phylogenetic enigma and the clinical implications of glucocorticoid signalling changes. Eur J Clin Invest 2010; 40:932.

Idkowiak J, Lavery GG, Dhir V, et al. Premature adrenarche: novel lessons from early onset androgen excess. Eur J Endocrinol 2011; 165:189.

Shozu M, Akasofu K, Harada T, Kubota Y. A new cause of female pseudohermaphroditism: placental aromatase deficiency. J Clin Endocrinol Metab 1991; 72:560.

Derksen J, Nagesser SK, Meinders AE, et al. Identification of virilizing adrenal tumors in hirsute women. N Engl J Med 1994; 331:968.

Flack MR, Chrousos GP. Neoplasms of the adrenal cortex. In: Cancer Medicine, Holland R, et al (Eds), Lea & Febiger, New York 1996. p.1563.

Cizza G, Dorn LD, Lotsikas A, et al. Circulating plasma leptin and IGF-1 levels in girls with premature adrenarche: potential implications of a preliminary study. Horm Metab Res 2001; 33:138.

Chrousos GP. Is laparoscopic adrenalectomy suitable for all adrenal masses? Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2007; 3:210.

Glickman SP, Rosenfield RL, Bergenstal RM, Helke J. Multiple androgenic abnormalities, including elevated free testosterone, in hyperprolactinemic women. J Clin Endocrinol Metab 1982; 55:251.

Lobo RA, Kletzky OA. Normalization of androgen and sex hormone-binding globulin levels after treatment of hyperprolactinemia. J Clin Endocrinol Metab 1983; 56:562.

Tabei T, Heinrichs WL. Diagnosis of placental sulfatase deficiency.. Am J Obstet Gynecol 1976; 124:409.