Neoplasia Endocrina Múltiple y otros trastornos con afectación endocrina.

Neoplasia Endocrina Múltiple

Revisamos a continuación las claves del diagnóstico y tratamiento de la neoplasia endocrina múltiple tipo 1 y 2, así como otras neoplasias con afectación endocrina y el síndrome poliglandular autoinmune.

Neoplasia Endocrina Múltiple Tipo 1

La neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN1) o síndrome de Wermer es una predisposición autosómica dominante a tumores de las glándulas paratiroides, la hipófisis anterior y las células endocrinas enteropancreáticas. La MEN1 se define como la presencia de dos de los tres tipos principales de tumores MEN1 o, en miembros de la familia de un paciente con diagnóstico clínico de MEN1, la aparición de uno de los tumores asociados a MEN1. En la mayoría de los casos, los tumores paratiroideos múltiples causantes de hiperparatiroidismo primario son la manifestación inicial de MEN1, y muestran una penetrancia de casi el 100% entre los 40 y los 50 años de edad.

De manera similar a los adenomas esporádicos que causan hiperparatiroidismo primario, la mayoría de los pacientes están asintomáticos o mínimamente sintomáticos, y la hipercalcemia se detecta mediante un examen de laboratorio de rutina. El diagnóstico bioquímico del hiperparatiroidismo primario se basa, como ocurre en todos los pacientes con hiperparatiroidismo primario, en la demostración de hipercalcemia con concentraciones séricas de hormona paratiroidea (PTH) inadecuadamente altas. El tipo más común de adenoma hipofisario en la neoplasia endocrina múltiple tipo 1 es el adenoma lactotrópico, pudiendo ser también somatotrópico, corticotrópico, gonadotrópico o un adenoma no funcionante.

El diagnóstico y tratamiento de los adenomas hipofisarios en pacientes con MEN1 es similar al de los pacientes con adenomas esporádicos. Los tumores funcionantes de células de los islotes pancreáticos o de células endocrinas gastrointestinales se vuelven clínicamente evidentes en aproximadamente un tercio de los pacientes con MEN1. La causa más común de enfermedad sintomática es el síndrome de Zollinger-Ellison (secundario a un gastrinoma).

Evaluación del Paciente

Las pruebas de ADN para mutaciones del gen MEN1 pueden proporcionar información valiosa en situaciones específicas, aunque sus resultados generalmente no son de utilidad para determinar el abordaje terapéutico y mejorar la morbilidad o mortalidad. El cribado bioquímico (es decir, mediante calcio sérico) de los miembros de la familia puede considerarse una alternativa menos costosa al análisis genético debido la alta penetrancia del hiperparatiroidismo primario en MEN1, aunque su valor predictivo negativo a edades más tempranas es limitado. Se debe dar seguimiento estrecho a todos los pacientes con neoplasia endocrina múltiple tipo 1, portadores conocidos de la mutación y miembros de la familia en riesgo con estado de portador desconocido.

Es así como se pueden detectar síntomas o signos de tumores asociados a MEN1, tales como nefrolitiasis, amenorrea, galactorrea, disfunción eréctil, enfermedad ulcerosa péptica, diarrea y síntomas neuroglucopénicos o adrenérgicos por hipoglucemia. Se debe determinar los niveles de calcio, PTH y prolactina en suero anualmente para detectar hiperparatiroidismo y prolactinoma asintomáticos, respectivamente. A menudo, será necesaria la evaluación adicional utilizando otras modalidades bioquímicas y de imagen. Algunos expertos utilizan rutinariamente protocolos de detección más agresivos ante la presencia de factores de riesgo asociados a MEN1 a partir de edades muy tempranas.

Tratamiento de la Neoplasia Endocrina Múltiple Tipo 1

Las indicaciones de paratiroidectomía en pacientes con neoplasia endocrina múltiple tipo 1 son similares a las de pacientes con adenomas esporádicos causantes de hiperparatiroidismo primario, que incluyen: hipercalcemia sintomática, nefrolitiasis y evidencia de enfermedad ósea, como disminución de la densidad ósea o fractura patológica. En pacientes con MEN1 e indicaciones para paratiroidectomía, se recomienda la paratiroidectomía subtotal (tres glándulas y media) en lugar de la resección de menos glándulas. En general, se favorece la timectomía cervical en este contexto. También es aceptable la extirpación de las cuatro glándulas con timectomía cervical y trasplante autólogo de tejido paratiroideo.

La elección del procedimiento depende de la experiencia del cirujano, es decir, la cirugía solo debe ser realizada por cirujanos altamente experimentados en paratiroides. Los adenomas hipofisarios en pacientes con neoplasia endocrina múltiple tipo 1 deben tratarse de la misma manera que los esporádicos. El síndrome activo de Zollinger-Ellison, como parte del síndrome MEN1, debe tratarse principalmente mediante inhibidores de bomba de protones para limitar las manifestaciones clínicas y las complicaciones de la enfermedad ulcerosa péptica. El papel de la cirugía duodeno-pancreática para prevenir la enfermedad metastásica es incierto y controvertido, pero podría ser beneficioso y requiere de más estudios.

La cirugía está indicada en pacientes con MEN1 e insulinoma. Debido a que estos pacientes a menudo tienen otros tumores pancreáticos, así como insulinomas múltiples, se realiza la resección local de cualquier tumor en la cabeza del páncreas, más pancreatectomía subtotal distal.

Neoplasia Endocrina Múltiple Tipo 2

La neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (MEN2) se subclasifica en dos síndromes distintos: los subtipos 2A (MEN2A) y 2B (MEN2B). Dentro de la MEN2A, hay cuatro variantes. El defecto genético en MEN2 involucra al protooncogén RET en el cromosoma 10. Ambos se heredan con un patrón autosómico dominante y penetrancia muy alta. La MEN2A se caracteriza por cáncer medular de tiroides, feocromocitoma (50%) e hiperplasia paratiroidea primaria (10%). Si bien la penetrancia del cáncer medular de tiroides es casi del 100%, existe una gran variabilidad inter e intrafamiliar del inicio de este carcinoma y las otras manifestaciones de la MEN2A. La MEN2B se caracteriza por cáncer medular de tiroides y feocromocitoma sin hiperparatiroidismo.

El cáncer medular de tiroides se produce en casi todos los pacientes con MEN2B, se desarrolla a una edad más temprana y es más agresivo que en MEN2A. Por tanto, el diagnóstico precoz y la prevención son esenciales. La neoplasia endocrina múltiple 2B también incluye neuromas de la mucosa, que suelen afectar a los labios y la lengua, los ganglioneuromas intestinales y el hábito marfanoide. Las alteraciones de la función colónica son comunes, incluido el estreñimiento crónico y el megacolon. Debe sospecharse de MEN2 en cualquier paciente con cáncer medular de tiroides y/o feocromocitoma, particularmente cuando se presentan a una edad temprana (<35 años), son multicéntricos o cuando más de un miembro de la familia está afectado. El diagnóstico de la neoplasia endocrina múltiple tipo 2 se basa en la presencia de las características clínicas clásicas, los antecedentes familiares y las pruebas genéticas.

En un paciente índice, con una o dos de las características clínicas clásicas, se requiere la identificación de una mutación de RET de la línea germinal o de características clínicas en otros familiares de primer grado para hacer el diagnóstico de neoplasia endocrina múltiple tipo 2. En ausencia de un patrón de herencia autosómico dominante o mutación RET, se requieren al menos dos de las características clínicas clásicas de MEN2A (cáncer medular de tiroides, feocromocitoma, o hiperparatiroidismo primario) para hacer el diagnóstico. En ausencia de un patrón de herencia familiar autosómico dominante o mutación RET, en pacientes con probable MEN2B, se requiere la presencia de la mayoría de las características clínicas clásicas para realizar el diagnóstico clínico.

Carcinoma Medular de Tiroides Familiar

El carcinoma medular de tiroides familiar se caracteriza por la presencia de una mutación RET de la línea germinal, en familias con cáncer medular de tiroides o un individuo con esta neoplasia, y no desarrollan feocromocitoma o hiperparatiroidismo primario. Distinguir la variante familiar del MEN2A clásico puede ser difícil en familias pequeñas y, por tanto, se deben usar criterios más estrictos para el carcinoma medular de tiroides familiar para no pasar por alto un feocromocitoma.

Evaluación del Paciente

En pacientes diagnosticados con neoplasia endocrina múltiple tipo 2, acorde a las características clínicas clásicas y los antecedentes familiares, la evaluación deberá incluir la detección de la mutación RET (si no se ha realizado) para identificar la mutación específica y facilitar la evaluación familiar. Los pacientes con MEN2 también requieren de estudios para la detección de tumores asociados a este síndrome. En todos los pacientes diagnosticados con carcinoma medular de tiroides relacionado a MEN2, se deben medir los niveles de metanefrinas fraccionadas en plasma (como prueba inicial para feocromocitoma en pacientes con MEN2A o 2B) y calcio sérico (para descartar el hiperparatiroidismo que requiere intervención quirúrgica concomitante en pacientes con MEN2A).

En pacientes con neoplasia endocrina múltiple tipo 2, con un feocromocitoma en lugar de carcinoma medular de tiroides, se determina la calcitonina sérica y se realiza una ecografía de cuello para evaluar la presencia de un carcinoma medular de tiroides. Ante el hallazgo de un feocromocitoma, se deberá extirpar previo a la tiroidectomía. Si la evaluación inicial para la detección de tumores coexistentes es negativa, será importante evaluar anualmente al paciente índice para descartar feocromocitoma (MEN2A y 2B) e hiperparatiroidismo (MEN2A). Una vez que se identifica una mutación RET de la línea germinal en un caso índice, el análisis de la mutación RET también deberá realizarse en miembros de la familia de primer y segundo grado. Los miembros de la familia afectados requieren la detección de tumores asociados a MEN2.

El diagnóstico precoz, mediante el cribado de miembros de la familia con riesgo de MEN2, es importante porque la identificación de mutaciones RET específicas predice fenotipos particulares (edad de inicio, agresividad del cáncer medular de tiroides y presencia o ausencia de otras neoplasias endocrinas). En aquellos pacientes con mutaciones RET, la tiroidectomía profiláctica en miembros de la familia se indica en función de la mutación de ADN específica en el protooncogén RET.

Tratamiento de la Neoplasia Endocrina Múltiple Tipo 2

En pacientes con neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (MEN2), prácticamente todos desarrollan cáncer medular de tiroides clínicamente aparente, a menudo en una etapa temprana de la vida. Los pacientes con formas hereditarias de cáncer medular de tiroides deberán someterse a una tiroidectomía total. La naturaleza multicéntrica y bilateral de estos carcinomas en los síndromes de MEN2 hace de la tiroidectomía total profiláctica el único tratamiento curativo. Los pacientes con cáncer medular de tiroides asociado a MEN2 deben ser evaluados para descartar un posible feocromocitoma previo a la tiroidectomía. Ante el hallazgo positivo de un feocromocitoma, este se deberá extirpar previo a la tiroidectomía.

Posterior a la cirugía, se deberá brindar seguimiento estrecho al paciente para detectar el desarrollo de hipoparatiroidismo o lesión de los nervios laríngeos recurrentes o superiores. El manejo postoperatorio y el seguimiento a largo plazo, de los pacientes con cáncer medular de tiroides asociado a MEN2, son esencialmente los mismos que para el cáncer esporádico. En pacientes con mutaciones RET conocidas (pero sin enfermedad clínicamente aparente) se realiza una tiroidectomía profiláctica antes de que se desarrolle el cáncer medular de tiroides o cuando aún está confinado a la glándula. Se programa la tiroidectomía profiláctica en miembros de la familia en función de la mutación familiar específica del protooncogén RET.

Estas mutaciones pueden clasificarse como de muy alto riesgo, riesgo alto o moderado, dependiendo del riesgo potencial de metástasis locales y distantes a una edad temprana, de la siguiente manera:

  • Muy alto riesgo: para los niños con una predisposición a MEN2B, más comúnmente asociada a una mutación de la línea germinal en el codón 918, se recomienda tiroidectomía durante el primer año de vida.
  • Alto Riesgo: para los niños con mutaciones RET en los codones 634 u 883, se recomienda tiroidectomía total a la edad de cinco años o antes.
  • Riesgo moderado: en pacientes con cáncer medular de tiroides y mutaciones RET distintas de M918T, C634 y A883F en los codones 609, 611, 618, 620, 630, 668, 790, 790, 804, 891 y 912, se recomienda la tiroidectomía total durante la infancia o edad adulta joven, basado en la detección de un nivel elevado de calcitonina sérica (por encima del límite superior de la normalidad).

En pacientes con feocromocitomas bilaterales es necesaria la suprarrenalectomía bilateral. También deberá considerarse en un paciente con enfermedad unilateral cuando otros miembros de la familia han tenido una enfermedad medular suprarrenal bilateral inusualmente agresiva. En el resto de pacientes con un feocromocitoma unilateral se recomienda la suprarrenalectomía unilateral como el tratamiento de elección. En pacientes con hiperparatiroidismo leve asintomáticos se acepta diferir la cirugía.

Una vez que se confirma el diagnóstico bioquímico del hiperparatiroidismo primario, en un paciente con diagnóstico confirmado o probable de MEN2A, las indicaciones para la intervención quirúrgica son similares a las de los pacientes con hiperparatiroidismo primario esporádico. Estas incluyen: hipercalcemia sintomática o marcada, nefrolitiasis, hipercalciuria importante y evidencia de pérdida ósea. Se debe descartar un feocromocitoma previo a la paratiroidectomía y, si está presente, el o los feocromocitomas se deben extirpar previo a la cirugía de paratiroides.

Otras Neoplasias con Afectación Endocrina

SíndromeHerenciaClínica
Síndrome de McCune-AlbrightMutación somática no hereditaria con activación constitutiva de proteína G de membrana.Manchas café con leche
Displasia fibrosa poliostótica
Pubertad precoz
Hipertiroidismo
Acromegalia
Síndrome de Cushing adrenal
Pérdida renal de fósforo
Von Hippel-LindauGen VHL
Autosómica dominante
SNC:
Hemangloblastomas retinianos( 60%)
Tumores del saco endolinfátlco (10%)
Hemangioblastomas cerebroespinales (70%)
Visceral:
Carcinoma de células renales o quistes (60%)
Feocromocitoma (20%)
Quistes pancreáticos o tumores neuroendocrinos pancreáticos(70%)
Cistoadenoma de epidídimo (60%; hombres)
Complejo de CarneyAutosómica dominanteLesiones cutáneas pigmentadas (75%)
Mixoma cardíaco (50%)
Hiperplasia adrenal micronodular bilateral pigmentada (25%)
Tumor de células de Sertoli (25% de los hombres)
Acromegalia (10%)
Nódulos y cáncer diferenciado de tiroides (5%)
Enfermedad de CowdenAutosómica dominanteLesiones mucocutáneas:
Tricolemomas
Queratosis acral
Lesiones papulomatosas

Neoplasiasa sociadas y otras características:
Cáncer de mama
Cáncer diferenciado de tiroides (especialmente folicular)
Macrocefalia
Gangliocitoma displásico de cerebelo
Carcinoma de endometrio

Síndrome Poliglandular Autoinmune

El síndrome poliglandular autoinmune se clasifica en los tipos 1 y 2 y son más frecuentes en mujeres. El tipo 1 es un trastorno autosómico recesivo con mutación del gen AIRE en el cromosoma 21. El tipo 2 se asocia a haplotipos HLA DR3/DR4 y se hereda con un patrón autosómico, tanto recesivo como dominante, y de manera multifactorial. El síndrome poliglandular autoinmune tipo 1 se diagnostica en la primera década de la vida y se caracteriza por la triada de candidiasis mucocutánea (80%), hipotiroidismo (85%) e insuficiencia suprarrenal (70%). En menos del 20% puede asociar diabetes mellitus y en un 10% enfermedad tiroidea autoinmune. El 60% de las mujeres con síndrome poliglandular autoinmune tipo 1 desarrolla hipogonadismo autoinmune, apareciendo únicamente en el 15% de los hombres.

El síndrome poliglandular autoinmune tipo 2 se presenta en la edad adulta y se caracteriza por insuficiencia suprarrenal primaria, asociando diabetes mellitus en la mitad de los casos y enfermedad tiroidea autoinmune en un 70%. Además, estas pacientes pueden presentar anemia perniciosa (13%) y enfermedad celíaca (3%). A diferencia del tipo 1, en el síndrome poliglandular autoinmune tipo 2 hay ausencia de candidiasis mucocutánea. Cabe resaltar que las pacientes con miastenia gravis presentan un síndrome poliglandular autoinmune tipo 2 hasta en un 25% de los casos. Otras manifestaciones del síndrome poliglandular autoinmune tipo 2 son el vitilígo y la alopecia areata.

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