Síndrome de Zollinger-Ellison: Revisión del Diagnóstico y Tratamiento.

El síndrome de Zollinger-Ellison se caracteriza por hipersecreción de ácido gástrico que produce diarrea y enfermedad ácido péptica grave. Es causado por la hipersecreción de gastrina por tumores neuroendocrinos duodenales o pancreáticos (gastrinomas). La incidencia anual de gastrinomas es de 0.5 a 2 por millón de habitantes. La mayoría de los pacientes son diagnosticados entre los 20 y 50 años de edad, con una mayor incidencia en hombres que en mujeres. Aproximadamente el 80% de los gastrinomas son esporádicos, pero 20 a 30% se asocian a una neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN1).

Aunque los gastrinomas son uno de los tumores neuroendocrinos pancreáticos funcionales más comunes, solo el 25% se originan en el páncreas. Aproximadamente del 50 al 88% de los pacientes con síndrome de Zollinger-Ellison esporádicos, y del 70 al 100% de aquellos asociados a MEN1, tienen gastrinomas duodenales. La mayoría de estos tumores se localizan predominantemente en la primera parte del duodeno. En comparación con los gastrinomas pancreáticos, los duodenales suelen ser pequeños (<1 cm), a menudo múltiples y tienen menos probabilidades de presentar metástasis hepáticas al momento del diagnóstico (0 a 10 vs. 22 a 35%). En 5 a 15% de los pacientes, los gastrinomas se localizan fuera del páncreas y duodeno (estómago, ganglios linfáticos peripancreáticos, hígado, conducto biliar, ovario) o son extraabdominales (cáncer de pulmón de células pequeñas y corazón).

La Organización Mundial de la Salud (OMS) clasifica los tumores neuroendocrinos (NET) que se originan dentro del sistema digestivo acorde a su similitud con el tejido no neoplásico. Histológicamente, la mayoría de los gastrinomas son NET bien diferenciados con pocas mitosis y una apariencia histológica similar a la de otras NET pancreáticas. Las células tienen un patrón sólido, trabecular, giriforme o glandular, con núcleos bastante uniformes, cromatina en sal y pimienta y citoplasma finamente granular. Al igual que con otros NET pancreáticos, el grado de malignidad no se puede predecir solo por la morfología. Las células producen abundantes gránulos neurosecretores, como se refleja en una fuerte y difusa expresión inmunohistoquímica de marcadores neuroendocrinos como la sinaptofisina y la cromogranina.

La gastrina es el péptido predominante dentro de los gránulos secretores de las células del gastrinoma, pero a veces también se pueden identificar otros péptidos neuroendocrinos como el péptido intestinal vasoactivo (VIP) y el glucagón. La designación del tumor como gastrinoma se basa en la presencia de un síndrome clínico que resulta de la producción tumoral y secreción de gastrina, y no por su apariencia morfológica o la presencia de gastrina en los gránulos secretores. Es de destacar que no todos los pacientes con secreción de gastrina ectópica tienen síntomas asociados al síndrome de Zollinger-Ellison, ya que, en muchos casos, la hormona no se procesa a gastrina biológicamente activa. Si un tumor secreta gastrina pero no produce síntomas del síndrome de Zollinger-Ellison, no deberá considerarse un gastrinoma.

Fisiopatología del Síndrome de Zollinger-Ellison

La secreción excesiva de gastrina da como resultado una elevada producción de ácido gástrico (generalmente de cuatro a seis veces y, en ocasiones, hasta 10 veces más) debido a la acción trófica de la gastrina sobre las células parietales y las células enterocromafines secretoras de histamina. Además, la gastrina estimula las células parietales en gran parte a través de la liberación de histamina. La diarrea crónica en el síndrome de Zollinger-Ellison resulta de un alto volumen de secreción de ácido gástrico que no puede ser reabsorbido completamente por el intestino delgado y el colon. Además, la tasa de secreción de ácido gástrico excede la capacidad neutralizadora de la secreción de bicarbonato pancreático, lo que resulta en un pH excepcionalmente bajo del contenido intestinal.

El pH tan bajo inactiva las enzimas digestivas pancreáticas, interfiriendo con la emulsificación de las grasas por los ácidos biliares y dañando las células epiteliales intestinales y las vellosidades. La indigestión y la malabsorción producen esteatorrea. Las concentraciones séricas extremadamente altas de gastrina inhiben la absorción de sodio y agua en el intestino delgado, lo que agrega un componente secretor a la diarrea.

Así se presenta tu paciente

Las manifestaciones más frecuentes en pacientes con síndrome de Zollinger-Ellison son las úlceras pépticas (73 a 98%), pirosis (52 a 55%), diarrea (60 a 75%), pérdida de peso (7 a 53%) y las complicaciones de la hipersecreción ácida (sangrado, estenosis, perforación). Aproximadamente del 1 al 10% de los pacientes, especialmente aquellos con enfermedad metastásica o neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN1), tienen síntomas secundarios a un segundo síndrome hormonal (p. Ej., VIPoma, somatostatinoma, glucagonoma, ACTH). Más del 90% de los pacientes con síndrome de Zollinger-Ellison desarrollan úlceras pépticas. Al igual que los pacientes con enfermedad ácido péptica esporádica, los pacientes con síndrome de Zollinger-Ellison a menudo presentan úlceras solitarias de menos de 1 cm de diámetro.

Aproximadamente el 75% de las úlceras se encuentran en la primera porción del duodeno, el 14% en el duodeno distal y el 11% en el yeyuno. Por otro lado, las úlceras en el síndrome de Zollinger-Ellison tienen una mayor resistencia al tratamiento y recidivan con mayor frecuencia; además, ocurren en localizaciones inusuales (por ejemplo, más allá del primer o segundo pliegue del duodeno). Estos pacientes tienen pliegues gástricos prominentes en más del 90% de los casos, así como evidencia de esofagitis por reflujo en la endoscopia. Sin embargo, las estenosis del esófago, el píloro o el duodeno solo ocurre en menos del 10% de los casos. En el contexto de MEN1, los gastrinomas duodenales suelen ser multifocales, pequeños (<0.5 cm) y cursan con afectación de los ganglios linfáticos en un 40 a 60%.

Estudios que serán de utilidad

La evaluación inicial en un paciente con sospecha de síndrome de Zollinger-Ellison consiste en la determinación de la concentración de gastrina sérica en ayuno y la medición del pH gástrico. En ausencia de niveles elevados de gastrina y un pH gástrico bajo, se realiza una prueba de estimulación con secretina. El estudio de infusión de calcio (infusión intravenosa con gluconato de calcio) generalmente se reserva para pacientes con hipersecreción de ácido gástrico en los que existe una fuerte sospecha clínica de gastrinoma a pesar de una prueba de estimulación negativa con secretina. Establecer un diagnóstico de síndrome de Zollinger-Ellison puede ser difícil, como lo demuestra el hecho de que el tiempo promedio desde el inicio de los síntomas hasta el diagnóstico es mayor a 5 años.

Los síntomas pueden ser inespecíficos y/o estar enmascarados por el uso de IBPs. La biopsia gástrica antral/corporal para la gastritis atrófica, combinada con anticuerpos contra células parietales y el factor intrínseco, también puede ser de utilidad para confirmar situaciones de hipergastrinemia “apropiada”.

Estudios de Imagen

Después de realizar el diagnóstico del síndrome de Zollinger-Ellison, se debe localizar y clasificar el gastrinoma. La localización del tumor comienza con una endoscopia alta, si aún no se ha realizado, imágenes de corte transversal con tomografía computarizada (TAC) de triple fase helicoidal contrastada, o imágenes de resonancia magnética (RM), y escintigrafía con receptor de somatostatina (SRS) o PET con Galio Ga-68 DOTATATE (mayor sensibilidad). Si dichos estudios son negativos y se está considerando la cirugía, se deberá realizar una ecografía endoscópica; ello debido a su mayor sensibilidad para detectar tumores pequeños y la capacidad para realizar la aspiración con aguja fina para la identificación histológica.

Las pruebas invasivas (angiografía o estimulación arterial selectiva y muestreo venoso con inyección de secretina) se reservan para localizar el tumor en pacientes con sospecha de un gastrinoma y estudios de imagen negativos. La sensibilidad para tumores de páncreas es del 75 a 100%, y la especificidad es de 95%; la sensibilidad para los duodenales es del 38 al 63%. Sin embargo, en algunos casos, la localización del tumor solo se puede lograr durante la laparotomía mediante palpación directa, transiluminación duodenal o ultrasonido intraoperatorio.

Tratamiento del Síndrome de Zollinger-Ellison

El tratamiento médico es el de elección en la mayoría de los pacientes con síndrome de Zollinger-Ellison asociados a MEN 1. Por el contrario, los pacientes con un gastrinoma esporádico, sin evidencia de metastásis y aunado al tratamiento farmacológico, deberán someterse a una laparotomía exploratoria y resección tumoral. Además de eliminar o al menos disminuir la necesidad de terapia médica antisecretora, la resección exitosa de gastrinomas esporádicos reduce el riesgo de morbilidad y muerte por diseminación metastásica del tumor. El objetivo del tratamiento médico en el síndrome de Zollinger-Ellison es limitar las manifestaciones clínicas y las complicaciones de la úlcera péptica.

Se recomienda que los pacientes con síndrome de Zollinger-Ellison inicien el tratamiento con inhibidores de la bomba de protones a una dosis alta, como p.e. omeprazol 60 mg al día, esomeprazol 120 mg al día, lansoprazol 45 mg al día, rabeprazol 60 mg al día o pantoprazol 120 mg al día. Generalmente se puede lograr un descenso de la dosis sin recurrencia de los síntomas mediante ajustes subsecuentes. La mortalidad por gastrinomas depende en gran medida de la presencia de malignidad del tumor y el grado de afectación de la enfermedad. El gastrinoma metastásico es la causa más común de morbilidad y mortalidad en pacientes con síndrome de Zollinger-Ellison. Desafortunadamente, las opciones actuales de tratamiento de la enfermedad metastásica no son curativas.

En pacientes con gastrinoma aislado y metástasis resecables limitadas al hígado, se recomienda la resección quirúrgica de las metástasis junto con el tumor primario. Aunque la mayoría de los pacientes no se curarán con la cirugía, dada la naturaleza de crecimiento lento del tumor, a veces es posible una larga sobrevida. Otras opciones de tratamiento en la enfermedad metastásica hepática no resecable incluyen embolización blanda, quimioembolización, radioembolización, ARF y crioablación. La eficacia de los análogos de la somatostatina en pacientes con gastrinoma metastásico sintomático es impredecible, pero algunos pacientes con tumores positivos para el receptor de somatostatina pueden beneficiarse.

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