Enfermedad de Alzheimer

Dr. Carlos Arámburu

La demencia tiene un impacto físico, psicológico, social y económico en los cuidadores, las familias y la sociedad y se estima que en la actualidad 35.6 millones de personas viven con esta enfermedad a a nivel mundial. La enfermedad de Alzheimer ya es la cuarta causa de muerte más frecuente en Estados Unidos. La prevalencia aumenta con la edad con aproximadamente el 10 a 15% de los adultos mayores por arriba de los 65 años y 15 a 30% de los mayores de 80 años padeciendo esta demencia.

A pesar de ello muchos fallecen secundario a otras causas. Los principales factores de riesgo son la edad, antecedentes familiares, en especial de enfermedad temprana, así como el síndrome de Down.

Etiopatogenia

Se caracteriza por una degeneración progresiva y selectiva de poblaciones neuronales en el córtex entorrinal, hipocampo, cortezas de asociación temporal, frontal y parietal, núcleos subcorticales y núcleos del tronco (locus coeruleus y núcleos del rafe). No se afectan las cortezas primarias motoras y sensitivas, los ganglios basales ni el cerebelo. A nivel macroscópico, la pérdida de neuronas se traduce en una atrofia generalizada, más grave en los lóbulos temporales, que se acompaña de dilatación secundaria del sistema ventricular.

Histológicamente, pueden encontrarse ovillos o madejas neurofibrilares compuestos por pares de filamentos helicoidales, y en donde es posible identificar dos proteínas: la proteína “C en estado de hiperfosforilación y la ubiquitina. Sin embargo, el dato más característico de la enfermedad de Alzheimer son las placas de amiloide (placas seniles o neuríticas) que contienen fragmentos neuronales degenerados, rodeados por una densa estructura de material amiloide compuesto básicamente por proteína β-amiloide.

Estas dos alteraciones, ovillos neurofibrilares y placas seniles, no son patognomónicas y se pueden encontrar en otras formas de demencia y en cerebros sanos de pacientes ancianos, aunque en menor número . En la enfermedad de Alzheimer, son especialmente frecuentes en el hipocampo y en el lóbulo temporal.

Alteración de Neurotransmisores

La somatostatina es el neurotransmisor que con más frecuencia aparece disminuido, aunque la acetilcolina es el que parece más relacionado con el grado de deterioro cognitivo. El núcleo basal de Meynert, principal fuente de inervación colinérgica de la corteza cerebral, se afecta precozmente en el curso de la enfermedad de Alzheimer, conduciendo a un déficit marcado de colina acetiltransferasa (CAT) y de la síntesis de acetilcolina (Ach). La reducción de CAT puede alcanzar el 60-90%, especialmente en los lóbulos temporales, existiendo una correlación entre el grado de reducción y el grado de demencia.

La acetilcolinesterasa, enzima que degrada la Ach, se encuentra también reducida en esta enfermedad. Otros neurotransmisores afectados en la enfermedad de Alzheimer son el ácido gamma aminobutírico (GABA), la serotonina (por afectación de los núcleos del rafe) y la noradrenalina (por afectación del locus coeruleus) .

Genética y Factores de Riesgo

La edad es el principal factor de riesgo para el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. Aproximadamente en un 25% de los casos la historia clínica revela antecedentes familiares. La enfermedad de Alzheimer se hereda en un 5-10% de los casos con carácter autosómico dominante y, en algunos casos, con una edad de debut precoz (4-5 década). Se han implicado tres locus cromosómicos cuyas mutaciones se han asociado a EA de inicio precoz:

Gen de la proteína precursora amiloide en el cromosoma 21 .
Gen de la presenilina 1 en el cromosoma 14. Es el locus más frecuentemente implicado en los casos de Alzheimer de inicio precoz (70%).
Gen de la presenilina 2 en el cromosoma 1, con una incidencia muy baja.

En todos los casos, las mutaciones conducen a un incremento en la producción de β-amiloide (particularmente la forma de 42 aminoácidos), que se deposita formando las placas seniles. Sólo un 5% de los casos de EA se deben a mutaciones. La mayoría de estos casos son esporádicos, o bien ocurren en familias sin un patrón de herencia autosómico dominante y debutan tardíamente. Los factores de riesgo asociados a EA esporádica son:

Vulnerabilidad genética: La presencia del alelo E4 de la apolipoproteína E (cromosoma 19) confiere vulnerabilidad para desarrollar la EA sin tener una asociación obligatoria con la misma.
Edad: La incidencia y prevalencia se duplica cada 5 años a partir de los 60; tras los 65 años, la prevalencia se sitúa en un 10%.
Sexo, más frecuente en mujeres.
Historia de traumatismo craneal previo.

Factores Protectores

Su conocimiento es impor tante para la planificación racional del tratamiento de esta enfermedad:

Genotipo apo-E2: Este genotipo se correlaciona con una disminución del riesgo para presenta r EA, y con un inicio más tardío .
Antiinflamatorios no esteroideos (AINE): El uso de los AINE está asociado con un riesgo más bajo para EA y con un deterioro cognitivo más lento en pacientes con la enfermedad. Este efecto podría deberse a una acción antiinflamatoria a nivel de las placas seniles. La atención actualmente está en el desarrollo de fármacos inhibidores de la ciclooxigenasa tipo II.
Terapia estrogénica: Se ha demostrado que la terapia estrogénica en mujeres posmenopáusicas disminuye el riesgo de EA. Los estrógenos tendrían varias acciones potencialmente útiles: funciones neurotróficas, efecto neuroprotector y beneficios sobre el flujo sanguíneo cerebral.
Nivel educativo: Varios estudios han demostrado que los niveles educativos más altos están asociados con un riesgo más bajo de desarrollar la enfermedad.

Presentación Clínica

Esta demencia inicia de manera insidiosa pero tiende a progresar de manera continua. El lapso de tiempo entre el inicio de la enfermedad y el fallecimiento del paciente es de 5 a 10 años. Se clasifica en diversas etapas conforme va avanzando. En las etapas tempranas el paciente tiene leve dificultad para recordar o aprender nuevas cosas, disminuye su desempeño en el trabajo, le es difícil concentrarse, inician cambios en la personalidad y tiene una capacidad de juicio disminuida.

En las etapas intermedias de la enfermedad la memoria tiene un declive progresivo importante. Los pacientes pueden estar conscientes de su padecimiento, aunque con negación del mismo. Las alteraciones visuoespaciales son comunes, por lo que se pierden en lugares anteriormente familiares y tienen dificultad para recordar las direcciones. Además, realizan la misma pregunta una y otra vez. En etapas tardías de la enfermedad de Alzheimer el paciente requiere de ayuda para las actividades de su vida diaria. Los pacientes tienen dificultad para recordar los nombres de amigos y familiares o aspectos fundamentales de su vida. El delirio de persecución o alucinaciones son comunes en esta etapa.

La enfermedad avanzada se caracteriza por debilitamiento físico y dependencia absoluta, puede existir incontinencia vesical o fecal; el paciente llega a olvidar hasta su propio nombre. El fallecimiento por lo general es secundario a infección u otras complicaciones del debilitamiento físico. El diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer es esencialmente clínico. Ayúdate de la hoja de valoración clínica de demencia en la evaluación de tu paciente. Además, puedes solicitar una TAC de cráneo o RM donde esperarías encontrar atrofia cortical difusa con agrandamiento de los ventrículos.

Criterios Diagnósticos

Déficit cognitivo:
- Deterioro de la memoria (deterioro de la capacidad para aprender información nueva o para recordar información aprendida previamente)
- Al menos una de las siguientes alteraciones cognitivas:
  - Afasia (trastorno del lenguaje)
  - Apraxia (deterioro de la capacidad para llevar a cabo actividades motoras pese a estar intacta la función motora).
  - Agnosia (fallo en el reconocimiento o identificación de los objetos pese a estar intacta la función sensorial).
  - Alteración en la función ejecutiva (por ejemplo: planificación, organización, secuenciación o abstracción).
Los déficits cognitivos de los criterios definidos en el apartado 1 causan un deterioro significativo laboral y/o social y suponen una merma con respecto al nivel funcional del paciente
El comienzo es gradual y el curso continuado
Los déficits de los criterios 1A y 1B no son debido a:
- Otra enfermedad del SNC que pueda causar déficit progresivo de la memoria como, por ejemplo, enfermedad vascular cerebral, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, hematoma subdural, hidrocefalia a presión normal o tumor cerebral
- Enfermedades sistémicas que se sabe que producen demencia, como por ejemplo, hipotiroidismo, deficiencia de vitamina B2 o de ácido fólico, déficit de niacina, hipercalcemia, neurosífilis o infección por el VIH
- Estados inducidos por sustancias
Los déficits no aparecen de manera exclusiva en el curso de un delirium (aunque éste puede superponerse a la demencia).
Los déficits no se explican mejor por la presencia de otro trastorno axial, como depresión mayor o esquizofrenia.

Tratamiento

Los potenciales objetivos del tratamiento farmacológico son: mejoría cognitiva, enlentecimiento en la progresión y retraso en la aparición de la enfermedad. Sin embargo, ningún tratamiento farmacológico ha demostrado tener un efecto significativo en el desempeño cognitivo. Los pacientes con enfermedad de Alzheimer tienen un déficit en la síntesis de acetilcolina y con ello una función cortical colinérgica deteriorada. Por ello, los inhibidores de la colinesterasa son los fármacos de primera elección y sólo deben usarse en la enfermedad de Alzheimer y la demencia con cuerpos de Lewy.

Debido a los niveles disminuidos de acetilcolina queda contraindicado el uso de anticolinérgicos. Las opciones farmacológicas incluyen al donepezilo, rivastigmina y galantamina. Puedes indicar vitamina E; existe un estudio donde dosis grandes de vitamina E (2000 IU por día) disminuyeron el progreso de la enfermedad y ayudaron a preservar la función en pacientes con enfermedad moderada. Otros suplementos alimenticios como el ginkgo y la lecitina no han probado tener un beneficio.

Tratamiento Farmacológico

Los inhibidores de la acetilcolinesterasa, están indicados en las fases leve y moderada de la enfermedad, no modifican a largo plazo la progresión de la enfermedad, pero producen una mejoría de las funciones cognitivas durante los primeros meses de tratamiento. La tacrina no se emplea en la actualidad y ya no se comercializa. El donepezilo puede administrarse en una sola dosis diaria y tiene mejor tolerancia que la tacrina, sin alteración de la actividad hepática. La rivastigmina es un inhibidor de la acetilcolinesterasa y de la butirilcolinesterasa, por lo que podría tener un doble mecanismo de acción.

Se administra cada 12 horas, y como efectos secundarios son destacables las alteraciones digestivas y la pérdida de peso. La galantamina es un inhibidor de la acetilcolinesterasa y modulador de los receptores nicotínicos de acetilcolina, con lo que modificaría la transmisión colinérgica por dos vías diferentes. Los efectos adversos son digestivos y se indica cada 12 horas. La memantina es un antagonista no competitivo de los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA) del glutamato, indicado en las fases moderadas y avanzadas de la enfermedad de Alzheimer.

Otros tratamientos con antiinflamatorios, estrógenos, antioxidantes y factores neurotrópicos, una vez establecida la enfermedad, no han dado resultados positivos hasta el momento. Recientemente, se ha ensayado en humanos con factores de riesgo la generación de anticuerpos contra la proteína β-amiloide, dado que en ratones transgénicos que producen exceso de amiloide se ha demostrado una reducción en la formación de placas, pero hasta el momento los efectos secundarios han limitado el desarrollo de estas nuevas terapias.

Fármaco	Dosis	Mecanismo de acción	Efectos adversos
Donepezilo	10 mg. c. 24 hrs.	Acción central, inhibidor de la acetilcolinesterasa no competitivo y reversible.	Náusea, diarrea, cefalea, insomnio, agitación, mareo, vómito.
Galantamina	8 mg. c. 12 hrs. o 16 mg. c. 24 hrs. en la presentación de liberación prolongada	Inhibidor de la acetilcolinesterasa no competitivo y reversible, actúa también en receptores de acetilcolina nicotínicos.	Náusea, diarrea, cefalea, arritmias cardíacas, confusión, mareo, vómito.
Rivastigmina	6 mg. c. 12 hrs. o 9.5 mg. en parche de 24 hrs.	Inhibidor de la acetilcolinesterasa reversible con acción principal en la acetilcolinesterasa G1.	Náusea, diarrea, cefalea, arritmias cardíacas, confusión, mareo, vómito, pérdida de peso, anorexia.