Melanoma Maligno

El melanoma se origina en los melanocitos, células derivadas de la cresta neural y localizadas en todos los tejidos. Puede originarse en cualquier órgano, siendo su localización más frecuente la cutánea, seguida de las mucosas, los ganglios y los tejidos blandos.

Factores de riesgo

Los factores de riesgo para el melanoma incluyen tipo de piel, antecedentes de melanoma previo, múltiples trastornos clínicos atípicos, nevos displásicos, una historia familiar positiva de melanoma y  raramente, mutaciones genéticas heredadas.

El asesoramiento genético podría ser considerado para las personas con una fuerte historia familiar de melanoma invasivo o cáncer de páncreas. Los genes implicados en la génesis del melanoma son: CDKN2A, CDK4 , MC1R  y los oncogenes que regulan la vía de señalización RAS/MAPK , que median la respuesta celular por la vía del factor de desarrollo, el BRAF y el NRAS.

Además de los factores genéticos, existen factores como el la exposición excesiva al sol y el bronceado artificial basado en rayos UV, que contribuyen al desarrollo de melanoma. La interacción entre la genética, la susceptibilidad y la exposición medioambiental en individuos de piel clara, presenta una mayor riesgo para desarrollar melanoma. Sin embargo, el melanoma puede ocurrir en cualquier grupo étnico y también en áreas del cuerpo sin exposición sustancial al sol.

Presentación Clínica

Afecta la piel (90%), los ojos (9%) y las mucosas (1%). Predomina en espalda, piernas y regiones subungueales. Se caracteriza por una tumoración pigmentada, que varía del color café oscuro al negro, con salida del pigmento hacia la piel circunvecina, y de bordes irregulares. Es conveniente seguir la llamada regla del ABCD de las lesiones pigmentadas cutáneas:

• Asimetría.
• Bordes irregulares, geográficos o mal definidos.
• Color variado: presencia de tonalidades blancas, rosadas, amarronadas, grises, negras o la combinación de varias de éstas.
• Diámetro mayor de 6 mm.

Formas Clínicas

Melanoma de extensión superficial

Constituye el 40-50% de los melanomas; la lesión suele ser una placa con áreas irregulares y sobreelevadas, induradas, de color marrón claro u oscuro, que suelen tener manchas de color rojo, azul, blanco o negro y, en ocasiones, nódulos negro azulados. Pueden observarse pequeñas muescas o irregularidades a lo largo de los bordes, con agrandamiento o cambios de color.

Melanoma lentigo maligno

Este tipo constituye el 5% de los melanomas. Suelen aparecer en pacientes mayores. Se origina de un lentigo maligno (peca de Hutchinson o melanoma maligno in situ—una mácula de color marrón similar a una peca). Suele aparecer en la cara u otras áreas expuestas al sol en forma crónica como máculas o parches asintomáticos, planos, de color marrón claro u oscuro, con forma irregular, con manchas marrones más oscuras o negras en la superficie.

Melanoma nodular

Es la forma más agresiva; se observa como una placa o tumoración semiesférica de aspecto nodular de color café oscuro a azul oscuro, de superficie lisa o ulcerada que asienta sobre piel sana.

Melanoma acral lentiginoso

Es la forma más común en México; afecta palmas, plantas o falanges distales, puede ser ungueal o periungueal. Se caracteriza por manchas irregulares de crecimiento radial, y en etapas avanzadas formas exofíticas.

Melanoma amelánico

El melanoma amelanótico es un tipo de melanoma que no produce pigmento. Ocurre en < 10% de los melanomas, los melanomas amelanóticos pueden ser de color rosa, rojo o marrón claro y pueden tener bordes bien definidos. Su apariencia puede sugerir lesiones benignas, o una forma de cáncer de piel no melanoma, y por lo tanto conducir a un diagnóstico tardío y posiblemente a un peor pronóstico.

Factores Pronósticos

Espesor o grado de invasión del melanoma

Tenemos el nivel de Breslow o grosor tumoral, que es el factor pronóstico más importante y con base en el cual se determina los márgenes quirúrgicos. El grosor se mide en micras o milímetros y debe ser reportado para clasificar los melanomas (in situ menores de 0.76 mm., 0.76 mm.-1mm., 1-2 mm., 2-4 mm. y mayores de 4 mm.).

Índice mitótico

Definido como mitosis por milímetro. Es un indicador de proliferación celular y debe ser descrito como el número de metástasis por mm². La American Joint Commitee on Cancer (AJCC) recomienda hacer esta medición con la técnica “hot spot”; es decir, identificar el sitio donde más mitosis existen y realizar el conteo. El índice mitótico se clasifica de 1-6 mitosis/mm² <1, cuando encontramos >6 mitosis/mm² >1

Ulceraciones o hemorragia en el sitio primario

El segundo factor más importante y divide a los pacientes en etapas A (no ulcerados) y etapa B (ulcerados).

Otros factores

Número de ganglios linfáticos regionales comprometidos, con distinción de macro y micrometástasis. Nivel de Clark: Mide la profundidad de la lesión y la capas de la dermis infiltradas por la neoplasia. Además, la metástasis sistémica, es decir, sitio (no visceral versus pulmonar versus todos los otros sitios viscerales) o concentración elevada de lactato-deshidrogenasa sérica.

Las lesiones satelitales microscópicas, en el melanoma en estadio I pueden ser un factor pronóstico histológico adverso. La presencia de linfocitos infiltrantes en el tumor, se pueden clasificar como activos, inactivos o ausentes, siguen en estudio.

Estadificación del melanoma

Las etapas según la AJCC:

• Etapa 0: Melanoma in situ
• Etapa 1A: Nivel de Breslow de 1 mm o menos, índice mitótico <1, no ulcerado, sin factores pronóstico adversos (>0.75mm de espesor, márgenes positivos, invasión linfovascular o Clark IV)
• Etapa IB y II: Nivel de Breslow de 1 mm. o menos, con ulceración o presencia de índice mitótico <1, ó Nivel de Breslow >1mm con ganglios clínicamente negativos.
• Etapa III: Ganglios clínicamente positivos.
• Etapa IV: Metástasis a distancia.

Tratamiento

El tratamiento quirúrgico es la terapia de elección en pacientes con melanoma. Con base a los resultados de seis ensayos clínicos multicéntricos, la extirpación de la lesión primaria del melanoma se recomiendan los márgenes siguientes: melanoma in situ, márgenes 5 mm.,  melanoma de espesor ≤ 2 mm. se recomiendan márgenes  de 1 cm.,  y en los melanomas con espesor> 2 mm. el  margen recomendado es de 2 cms. Siempre se debe realizar biopsia excisional de las lesiones sospechosas.

En aquellos casos de localización subungueal se debe realizar amputación de la falange involucrada. Actualmente en pacientes seleccionados después de la cirugía se utiliza un tratamiento adyuvante, mientras que en pacientes con enfermedad metastásica el tratamiento debe ser individualizado de acuerdo con la situación clínica. El interferón (IFN), particularmente a dosis alta, se ha utilizado ampliamente en pacientes con melanoma como tratamiento adyuvante. Los resultados y los ensayos en curso apoyan 2 nuevos tipos de terapia.

La bioquimioterapia es la combinación de altas dosis de IFN, interleucina-2 (IL-2). Para los pacientes con una etapa III de alto riesgo completamente resecada , la bioquimioterapia puede ser una opción de tratamiento adyuvante.

Quimioterapia con  punto de control inmune

En la actualidad se están evaluando las terapias dirigidas y regímenes combinados (IFN, quimioterapia, inmunidad Inhibidores de punto de control, terapias dirigidas). Actualmente existen opciones de tratamiento para la enfermedad en tránsito que incluyen la inyección intralesional con talinogeno laherparepvec (T-VEC). Este es un virus oncolítico, que funciona al infectar y destruir células tumorales, y estimulan una respuesta inmunitaria contra las células cancerosas en todo el cuerpo.

Para los pacientes con melanoma en etapa temprana que están en riesgo de recidiva (etapa IB o etapa II, ≤ 1,0 mm de espesor con ulceración o tasa mitótica ≥1 por mm2, ó > 1,0 mm de espesor), el manejo postoperatorio se basa en la observación. Para los pacientes con estadio IIB o IIC, el tratamiento postoperatorio incluyen la observación, se puede iniciar de terapia adyuvante a dosis altas de  IFN alfa solo en casos de alto riesgo.

Para todos los pacientes con melanoma en estadio III, el tratamiento postoperatorio sigue siempre de terapia adyuvante; pueden incluir dosis alta de  IFN pegilada, bioquimioterapia dosis alta de de ipilimumab. El tratamiento para aquellos en estadio IV depende de muchos factores, incluyendo la preferencia del paciente, las comorbilidades y el riesgo de recurrencia.

Radioterapia

Esta solo tiene indicaciones en la enfermedad local en caso de melanoma desmoplásico con evidente neurotropismo o con márgenes cercanos o infiltrados. Fuera de estas indicaciones su uso es muy controversial.

Ipilimumab

Ipilimumab es parte de las nuevas terapias adyuvantes para el melanoma. Es un anticuerpo monoclonal dirigido al receptor de control de inmunidad CTLA-4,  ha demostrado mejorar significativamente la progresión y  supervivencia en pacientes con melanoma metastásico. En el año 2011 recibió la aprobación de la FDA para el tratamiento de melanoma metastásico.

La evidencia con mayor valor estadístico lo encontramos  en un ensayo clínico (EORTC 18071)  se comparó Ipilimumab a dosis altas (10 mg./kg.) versus placebo en pacientes con melanoma etapa III completamente resecado. Este demostró mejoría de la supervivencia sin recurrencia: con una media de  26.1 meses con ipilimumab frente a 17.1 meses con placebo por lo que la FDA aprobó el Ipilimumab en dosis altas para el tratamiento adyuvante de pacientes con melanoma cutáneo.

Pronóstico

Como con casi todos los tumores malignos, el  pronóstico del melanoma depende de la etapa de presentación. En general, el pronóstico es excelente para los pacientes que presentan enfermedad localizada y tumores primarios  de 1,0 mm. o menos de espesor, tienen una  supervivencia de 5 años alcanzada de más del 90% de los pacientes.

Para los pacientes con melanomas de más de 1.0 mm. de espesor, las tasas de supervivencia varían de 50% a 90%, dependiendo del grosor del tumor, ulceración y tasa mitótica. La probabilidad de afectación sistémica aumenta con el aumento del espesor tumoral, la presencia de ulceración y la tasa mitótica.

Cuando existe afectación linfática las tasas de supervivencia se reducen a la mitad. Sin embargo, dentro de la etapa III, las tasas de supervivencia a 5 años varía del 20% al 70%, dependiendo principalmente de la presentación. La supervivencia en los pacientes con melanoma metástasico, es inferior al 10%. El impacto de las nuevas terapias en la supervivencia de los pacientes con melanoma pueden aumentar la esperanza de vida en este grupo de pacientes.