El cáncer de tiroides es la neoplasia endocrina más frecuente y representa 1% de todos los tipos de cáncer. Su incidencia anual varía considerablemente dependiendo del área geográfica, edad y sexo. Posterior a la detección de nódulos tiroideos, y en caso de existir sospecha clínica de carcinoma, debes evaluar y encaminar el tratamiento oportunamente. Revisemos brevemente los aspectos fundamentales de este padecimiento para tu práctica clínica.

Actualízate sobre este tema en 12 minutos.

El cáncer de tiroides representa la sexta causa de muerte de mujeres en México. El factor de riesgo más importante es la radiación de cabeza y cuello durante la infancia. El cáncer de tiroides se clasifica en papilar y folicular, los cuales son diferenciados, cáncer de tiroides medular y el anaplásico.

Cáncer de Tiroides Papilar

El cáncer de tiroides papilar representa 70 a 80% de todos los casos y es el menos agresivo, con un crecimiento y diseminación lentos. La incidencia tiene un primer pico entre la segunda y tercera década y un segundo pico en pacientes en edad media de la vida. El factor de riesgo más importante es la radiación de cabeza y cuello durante la infancia, se disemina por la vía linfática en el cuello y hace metástasis hacia los nódulos linfáticos cervicales; la metástasis a distancia suele ser rara. La captación de yodo es positiva. Los pacientes con tumores < 4 cm, limitados a la tiroides o con mínima extensión extratiroidea y sin metástasis a distancia, tienen un excelente pronóstico.

La tasa de recurrencia aumenta ante la metástasis a ganglios linfáticos. En el estudio anatomopatológico se pueden observar papilas recubiertas con células atípicas. El hallazgo de calcificaciones en granos de arena o cuerpos de psamoma son patognomónicos de cáncer de tiroides papilar, aunque rara vez identificables.

Carcinoma Folicular

El cáncer de tiroides folicular, por otro lado, representa otro 15% de todos los casos y se presenta en adultos mayores. El pronóstico es más pobre que en el papilar ya que se disemina tempranamente por la vía hematógena hacia cerebro, pulmón, hueso e hígado. Estos tumores captan yodo ávidamente. La metástasis a distancia en el cáncer de tiroides folicular ocurre en el 20% de los pacientes, mientras que la afectación de nódulos linfáticos es poco común. La extensión del tumor a través de la cápsula o invasión vascular lo distingue de un adenoma benigno, por lo que se requiere de una muestra de tejido para el diagnóstico.

Es un cáncer más agresivo que el papilar; sin embargo, su crecimiento es también lento. Una variante es el carcinoma celular de Hürthle, con células características de abundante citoplasma, mitocondrias fuertemente condensadas y núcleos ovales con nucleolos prominentes. Este último tumor suele ser más invasivo y es resistente al yodo radioactivo.

Carcinoma Medular de Tiroides

El cáncer de tiroides medular representa el 2 a 3% de los casos. En el 80% de los casos es esporádico, y el resto es familiar, asociado o no a MEN II A o B, por lo que siempre se debe evaluar a estos pacientes para feocromocitoma. La variante esporádica se presenta con mayor frecuencia entre la sexta y séptima década de la vida. Surge de las células parafoliculares o células C con producción de calcitonina. Los pacientes presentan linfadenopatías al momento del diagnóstico y el tumor tiende a la calcificación. El carcinoma medular de tiroides es más agresivo que el folicular pero menos que la variante anaplásica, con una sobrevida de aproximadamente 10 años.

Bajo el microscopio se observan acúmulos de células C y amiloide, mientras que el análisis inmunohistoquímico revela cromogranina A, calcitonina y antígeno carcinoembrionario (CEA). Estos últimos dos son de utilidad en el seguimiento del paciente. En las variantes familiares se han identificado mutaciones del protooncogén RET.

Carcinoma Anaplásico

Por último, el carcinoma anaplásico de tiroides representa el 5% de los casos y ocurre principalmente en adultos mayores. Se trata de un cáncer muy agresivo, el cual puede surgir de un carcinoma folicular o papilar de larga evolución. El pronóstico es sombrío, con el fallecimiento del paciente en cuestión de meses debido a invasión de órganos adyacentes, como la tráquea o vasos del cuello.

Evaluación del Paciente con Cáncer de Tiroides

En el 4% a 10% de los nódulos tiroideos se detecta cáncer de tiroides. Un nódulo solitario puede ser cáncer o un simple adenoma benigno, por lo que es de suma importancia hacer una detección oportuna y temprana. La tasa de curación del cáncer de tiroides es casi del 100% en estadios tempranos. Es importante que tomes en cuenta que el riesgo de cáncer de tiroides se incrementa en pacientes ancianos y del género masculino; de ahí la importancia de indicar los estudios adecuados y poder descartar oportunamente un cáncer de tiroides.

Lo más relevante de la exploración física es la detección y evaluación de los nódulos tiroideos en sí y no la determinación de malignidad del tumor. Para ser palpable, el nódulo debe medir al menos 1 cm. de diámetro. Existen múltiples datos sugerentes de malignidad, como lo son un nódulo fijo a estructuras adyacentes y sin movimiento al deglutir, consistencia inusualmente firme o irregular en su superficie (descrita como pétrea), crecimiento rápido, un nódulo solitario y/o > 4 cm.

Además, es importante determinar si hay parálisis de cuerdas vocales (por afectación del nervio laríngeo recurrente), síndrome de Horner, linfadenopatía cervical o niveles elevados de calcitonina o CEA. Se debe indagar sobre antecedentes familiares de cáncer de tiroides, radiación de cabeza y cuello durante la infancia (papilar) o déficit de yodo (folicular).

Estudios que serán de utilidad

Biopsia por aspiración con aguja fina (BAAF)

Es el estudio de elección para la evaluación inicial de los nódulos tiroideos y se realiza frecuentemente guiado por ultrasonido para un mejor resultado diagnóstico. La BAAF tiene una sensibilidad y especificidad del 95%. Por tanto, si el estudio muestra un hallazgo benigno, la probabilidad de que así lo sea es alta. Sin embargo, el 5% de las biopsias muestran resultados falsos-negativos, por lo que se debe dar seguimiento periódico con BAAF si la nodularidad persiste. Una muestra se determina como adecuada o diagnóstica si contiene un mínimo de 6 grupos de células foliculares.

Las lesiones benignas van a continuar mostrando citología benigna. Este estudio es confiable para todos los tipos de cáncer (papilar, medular, anaplásico) menos el folicular. Las indicaciones de la BAAF son:

  • Presencia de adenopatía cervical independientemente del tamaño del nódulo.
  • Nódulo sólido ≥ 0.5 cm en paciente con factores de riesgo.
  • Nódulo sólido ≥ 1 cm (si hipoecoico) ≥ 1.5 (si iso- o hiperecoico)
  • Nódulo mixto (quístico-sólido) ≥ 1.5 cm (si sospechoso en ultrasonido) y ≥ 2 cm en cualquier otro nódulo.
  • Nódulo espongiforme (múltiples microquistes agregados en más del 50% del volumen del nódulo) ≥ 2 cm.

La BAAF no está indicada ante la presencia de nódulos quísticos, a menos de que tenga indicación terapéutica; tampoco está indicada la punción de nódulos hiperfuncionantes. Ante multinodularidad, con o sin bocio, se recomienda la BAAF de nódulos de entre 1 a 1.5 cm con características sospechosas o de los más grandes. Si la TSH está baja o en el límite bajo de la normalidad, está indicada la gammagrafía así como la BAAF en los nódulos iso- o no funcionantes.

Calcitonina en el Cáncer de Tiroides

La calcitonina es una hormona proteica, de peso molecular 3.6 kDa, producida por las células parafoliculares (células C) de la tiroides. Interviene en la regulación de los niveles sanguíneos de calcio y es un marcador con alta especificidad y sensibilidad para cáncer medular de tiroides o neoplasia endocrina múltiple. Se consideran normales los valores inferiores a 27 ng/mL en varones y de 17 ng/mL en mujeres, aunque varían notablemente según el procedimiento empleado. Es importante considerar que puede haber falsos positivos en pacientes con enfermedad renal, uso de inhibidores de bomba de protones o síndrome de Zollinger-Ellison.

Gammagrafía de Tiroides

Juega un papel complementario. Se debe realizar si la biopsia por aspiración con aguja fina no es concluyente. De igual manera, se puede solicitar en pacientes con TSH baja, ya que lo más probable es que tengan un nódulo hiperfuncionante. Este estudio da una representación gráfica de la distribución del yodo radiactivo en la glándula. Es útil para identificar las variaciones en la captación del yodo comparado con un nódulo paranodular. Los nódulos tiroideos se clasifican entonces como fríos (hipofuncionante), tibios (función normal), o calientes en el caso de los hiperfuncionantes.

Este estudio debe indicarse sólo a pacientes en los que la BAAF no es concluyente o sugerente de neoplasia. Cuando los nódulos tiroideos son fríos, se recomienda su resección mediante lobectomía.

Nódulo Frío
Nódulo Frío en la Gammagrafía de Tiroides.

Ultrasonido

Este estudio diferencia la forma quística de la sólida, siendo esta última sugerente de malignidad. Además, puede identificar nódulos de 1 a 3 mm. de diámetro. Sin embargo, el ultrasonido no distingue con precisión si se trata de nódulos tiroideos benignos o malignos. Las masas quísticas mayores a 4 cm. de diámetro se consideran benignas. Por otro lado, se debe indicar ultrasonido en los pacientes que tengan factores de riesgo para malignidad y/ o nódulos tiroideos.

La especificidad del ultrasonido de alta resolución para cáncer de tiroides es del 85.8%-95% para casos con hipoecogenicidad, halo irregular, hipervascularidad central, bordes microlobulares, microcalcificaciones y/o lesión focal positiva localizada incidentalmente por PET (tomografía por emisión de positrones).

Marcadores Histoquímicos

El HBME-1 (human bone marrow endothelial cell), es un anticuerpo monoclonal de alta especificidad para cáncer papilar de tiroides pero no para tumores foliculares benignos. Por otro lado, la galectina-3 (una clase de lectiva independiente del calcio), la cual actúa como supresora de muerte celular, ha reportado en algunos estudios ser útil en la distinción de tumores foliculares benignos de malignos; aunque aún no es de uso sistemático.

Tratamiento del Cáncer de Tiroides Diferenciado

El tratamiento primario para el cáncer de tiroides diferenciado (papilar y folicular) es la cirugía. Se debe realizar una evaluación ecográfica preoperatoria de los ganglios linfáticos del cuello para planificar el procedimiento quirúrgico. En pacientes con enfermedad localmente avanzada pueden estar indicados estudios de imagen complementarios. Las opciones quirúrgicas incluyen tiroidectomía total o casi total y la lobectomía unilateral con istmectomía. El abordaje quirúrgico depende de la extensión de la enfermedad, la edad del paciente y la presencia de comórbidos. La tiroidectomía subtotal es un procedimiento inadecuado para pacientes con cáncer de tiroides.

Después de la cirugía, todos los pacientes (excepto aquellos de bajo riesgo que se someten a lobectomía) requieren tratamiento postoperatorio con hormona tiroidea (levotiroxina) para reemplazar la producción normal de hormonas y/o para suprimir la recurrencia del tumor. La hormona estimulante de la tiroides (TSH) se mide de cuatro a seis semanas después de la operación, y la dosis inicial se ajusta según sea necesario para lograr la TSH meta. Para determinar la necesidad de tratamiento adicional (en particular, la terapia con yodo radiactivo) después de la cirugía, se utiliza el sistema de estratificación de riesgo inicial de la Asociación Americana de Tiroides para estimar el riesgo de enfermedad persistente o recurrente.

Este sistema está diseñado para estratificar el riesgo de recurrencia como bajo (cáncer papilar limitado a tiroides), intermedio (metástasis regionales, histología sospechosa, extensión extratiroidea o invasión vascular) o alto (extensión extratiroidea, metástasis a distancia o tiroglobulina sérica postoperatoria sugestiva de metástasis a distancia) con base en los hallazgos clínico-patológicos. El tratamiento postoperatorio incluye terapia supresora de hormona tiroidea (la mayoría de los pacientes) y radioyodo (pacientes de alto riesgo y de riesgo intermedio seleccionados).

Particularidades del Tratamiento Postoperatorio

El grado de supresión de la TSH se individualiza en función de la extensión de la enfermedad y la probabilidad de recurrencia. Para la mayoría de los pacientes con enfermedad de alto riesgo, se recomienda una TSH sérica <0.1 mU / L. Para los pacientes con enfermedad de riesgo intermedio a bajo, tratados con tiroidectomía y niveles detectables de tiroglobulina en suero, se recomienda una TSH sérica entre 0.1 y 0.5 mU / L. En pacientes de bajo riesgo que tienen niveles de tiroglobulina sérica indetectables (con o sin ablación remanente) o que fueron tratados con lobectomía, la TSH puede mantenerse entre 0.5 a 2.0 mU/L).

Las estrategias de monitoreo continuo se basan en la estimación de riesgo de recurrencia de la ATA para el paciente y la reevaluación de la respuesta al tratamiento en cada consulta de seguimiento. Para la detección de probable enfermedad persistente / recurrente durante el primer año después de la tiroidectomía o la lobectomía, se realiza un ultrasonido del cuello, determinación de TSH y los niveles séricos de tiroglobulina bajo supresión de la hormona tiroidea.

El momento, la frecuencia y el tipo de pruebas adicionales utilizadas para detectar la enfermedad recurrente se basan en la estratificación de riesgo inicial de la ATA y en la respuesta continua a las evaluaciones del tratamiento. Las opciones para tratar la enfermedad recurrente o metastásica incluyen cirugía, radioyodo (si demuestran captación), quimioterapia y radioterapia externa.

Tratamiento del Cáncer de Tiroides Medular

En pacientes con cáncer de tiroides medular esporádico, se recomienda la tiroidectomía total en lugar de la lobectomía como tratamiento inicial. Debido a la naturaleza multicéntrica y bilateral del carcinoma medular hereditario (y su hiperplasia de células C precursoras), la tiroidectomía total es la única forma de curar la variante hereditaria. En pacientes con tumor confinado al cuello, y sin evidencia de ganglios linfáticos cervicales afectados en la ecografía preoperatoria, se realiza disección bilateral del compartimiento de los ganglios linfáticos centrales sin disección profiláctica del cuello lateral.

Para los pacientes con evidencia de afectación de los ganglios linfáticos cervicales centrales, también se realiza la disección del compartimiento lateral del cuello. En los pacientes con enfermedad localmente avanzada o metastásica se realiza una tiroidectomía total con resección de los ganglios linfáticos afectados. Sin embargo, dado que el objetivo de la cirugía es en gran medida paliativo en este contexto, puede justificarse un enfoque menos agresivo, tanto para el tumor primario como para las metástasis locorregionales. El tratamiento con tiroxina (levotiroxina, T4) debe iniciarse inmediatamente después de la cirugía y su objetivo es restaurar y mantener el eutiroidismo.

La supresión de las concentraciones séricas de hormona estimulante de la tiroides (TSH) no está indicada en pacientes con cáncer de tiroides medular, porque las células C no responden a la TSH. Del mismo modo, la terapia adyuvante con radioyodo no está indicada, porque las células tumorales no captan el yodo.

Seguimiento y Enfermedad Recurrente o Persistente

La calcitonina sérica y el CEA deben medirse dos o tres meses después de la cirugía para detectar la presencia de enfermedad residual. En pacientes con niveles de calcitonina postoperatoria no detectables, se mide calcitonina sérica y CEA dos veces al año durante dos años y luego anualmente si los valores están estables. Se realiza una ecografía de cuello de 6 a 12 meses después de la operación para establecer una línea base. No se requieren evaluaciones seriadas de ultrasonido en pacientes con niveles de calcitonina posoperatoria no detectables.

En pacientes con hipercalcitoninemia persistente, la evaluación adicional depende de los niveles de calcitonina sérica y qué tan rápido se duplica la calcitonina y el CEA. En pacientes con niveles de calcitonina postoperatoria detectables, pero menores a 150 pg/ml (dos a seis meses después de la cirugía), se realiza ecografía con o sin TAC y RM para identificar enfermedad locorregional persistente. Ante niveles de calcitonina postoperatoria ≥ 150 pg/ml (de 2 a 6 meses después de la cirugía) se realiza una TAC o RM de cuello, tórax y abdomen; gammagrafía ósea o RM ósea ante sospecha de metástasis esqueléticas) para identificar posibles metástasis a distancia.

Las opciones de tratamiento para pacientes con enfermedad recurrente o residual incluyen observación y vigilancia activa, resección quirúrgica, radioterapia de haz externo (EBRT) y otras terapias dirigidas (como la ablación por radiofrecuencia, la crioablación, la embolización) o las terapias sistémicas. La elección del tratamiento depende de los factores clínicos y las posibles morbilidades del tratamiento.

Tratamiento del Cáncer de Tiroides Anaplásico

En pacientes con cáncer anaplásico intratiroideo pequeño, asociado a cáncer de tiroides diferenciado, se recomienda tiroidectomía total (si se puede hacer con resección completa del tumor y morbilidad mínima) en lugar de lobectomía. La tiroidectomía total facilitará el tratamiento posterior del cáncer diferenciado de tiroides. Sin embargo, en los casos raros de pacientes con cáncer de tiroides anaplásico intratiroideo, sin un componente bien diferenciado coexistente, la lobectomía tiroidea con márgenes amplios de tejido blando adyacente en el lado del tumor es un abordaje quirúrgico alternativo apropiado.

En pacientes con enfermedad resecable localmente avanzada, también se recomienda cirugía. La extensión de la cirugía depende del grado de compromiso de los tejidos blandos. Las opciones incluyen tiroidectomía total, lobectomía con amplios márgenes de tejido blando adyacente o resección en bloque. Para aquellos pacientes cuyos tumores se resecan completamente, se recomienda la terapia combinada postoperatoria con radiación y quimioterapia. Las opciones de quimioterapia incluyen doxorrubicina, docetaxel o cisplatino y doxorrubicina. En pacientes que presenten enfermedad inoperable localmente avanzada, se recomienda la combinación de radioterapia y quimioterapia para el control local de la enfermedad.

Las opciones de quimioterapia incluyen doxorrubicina, paclitaxel, docetaxel o quimioterapia de combinación con cisplatino y doxorrubicina o docetaxel y doxorrubicina. En pacientes con enfermedad metastásica, el tratamiento debe dirigirse a asegurar la vía aérea y garantizar el acceso para el apoyo nutricional. Si el paciente tiene un buen estado de rendimiento, se recomienda encarecidamente la inscripción en ensayos clínicos de terapia dirigida. El cuidado paliativo / confort debe ser una parte integral de la planificación inicial del tratamiento.

Referencias Bibliográficas

Haugen BR, Alexander EK, Bible KC, et al. 2015 American Thyroid Association Management Guidelines for Adult Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer: The American Thyroid Association Guidelines Task Force on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid. 2016;26(1):1-133.

Pacini F, Castagna MG, Brilli L, Pentheroudakis G. Thyroid cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2012;23 Suppl 7:vii110-9.

Perros P, Colley S, Boelaert K, Evans C, Evans RM, et. al. British Thyroid Association Guidelines for the Management of Thyroid Cancer. British Thyroid Association. 3th Ed. Wiley Blackwell. 2014.

David S. Cooper, Gerard M. Doherty, Bryan R. Haugen, et. al. Management Guidelines for Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. THYROID. American Thyroid Association. Volume 16, Number 2, 2006.

López Mondéjara Pedro, Picób Antonio, Seguíc Javier, López Maciá Alicia. Utilidad de la expresión de galectina-3 en el comportamiento clínico del cáncer diferenciado de tiroides. Med Clin (Barc). 2008;130(5):161-4

Mase T, Funahashi H, Koshikawa T, et al. HBME-1 immunostaining in thyroid tumors especially in follicular neoplasm. Endocr J. 2003;50(2):173-7.

National Comprehensive Cancer Network (NCCN) – Guidelines

Pelizzo MR, Boschin IM, Bernante P, et al. Natural history, diagnosis, treatment and outcome of medullary thyroid cancer: 37 years experience on 157 patients. Eur J Surg Oncol 2007; 33:493.

Barbet J, Campion L, Kraeber-Bodéré F, et al. Prognostic impact of serum calcitonin and carcinoembryonic antigen doubling-times in patients with medullary thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90:6077.

de Groot JW, Plukker JT, Wolffenbuttel BH, et al. Determinants of life expectancy in medullary thyroid cancer: age does not matter. Clin Endocrinol (Oxf) 2006; 65:729.

Ho AS, Wang L, Palmer FL, et al. Postoperative Nomogram for Predicting Cancer-Specific Mortality in Medullary Thyroid Cancer. Ann Surg Oncol 2015; 22:2700.

Momesso DP, Tuttle RM. Update on differentiated thyroid cancer staging. Endocrinol Metab Clin North Am 2014; 43:401.

Dottorini ME, Assi A, Sironi M, et al. Multivariate analysis of patients with medullary thyroid carcinoma. Prognostic significance and impact on treatment of clinical and pathologic variables. Cancer 1996; 77:1556.

Gagel RF, Hoff AO, Cote GJ. Medullary thyroid carcinoma. In: Werner & Ingbar’s The Thyroid, 9th, Braverman LE, Utiger RD (Eds), Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2005. p.967.

Machens A, Hauptmann S, Dralle H. Medullary thyroid cancer responsiveness to pentagastrin stimulation: an early surrogate parameter of tumor dissemination? J Clin Endocrinol Metab 2008; 93:2234.

Cohen R, Campos JM, Salaün C, et al. Preoperative calcitonin levels are predictive of tumor size and postoperative calcitonin normalization in medullary thyroid carcinoma. Groupe d’Etudes des Tumeurs a Calcitonine (GETC). J Clin Endocrinol Metab 2000; 85:919.

Rosen JE, Lloyd RV, Brierly JD, et al. Thyroid – Medullary. In: AJCC Cancer Staging Manual, 8th, Amid AB (Ed), Springer, New York 2017. p.891. Corrected at 4th printing, 2018.

Adam MA, Thomas S, Roman SA, et al. Rethinking the Current American Joint Committee on Cancer TNM Staging System for Medullary Thyroid Cancer. JAMA Surg 2017; 152:869.

Neff RL, Farrar WB, Kloos RT, Burman KD. Anaplastic thyroid cancer. Endocrinol Metab Clin North Am 2008; 37:525.

Akslen LA, Haldorsen T, Thoresen SO, Glattre E. Incidence of thyroid cancer in Norway 1970-1985. Population review on time trend, sex, age, histological type and tumour stage in 2625 cases. APMIS 1990; 98:549.

Burke JP, Hay ID, Dignan F, et al. Long-term trends in thyroid carcinoma: a population-based study in Olmsted County, Minnesota, 1935-1999. Mayo Clin Proc 2005; 80:753.

Smallridge RC, Ain KB, Asa SL, et al. American Thyroid Association guidelines for management of patients with anaplastic thyroid cancer. Thyroid 2012; 22:1104.

Bogsrud TV, Karantanis D, Nathan MA, et al. 18F-FDG PET in the management of patients with anaplastic thyroid carcinoma. Thyroid 2008; 18:713.

Poisson T, Deandreis D, Leboulleux S, et al. 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography and computed tomography in anaplastic thyroid cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2010; 37:2277.