Tumores Neuroendocrinos: Revisión de los más Importantes.

Los tumores neuroendocrinos son un grupo de neoplasias provenientes de células de los islotes pancreáticos, así como del sistema endocrino gastrointestinal, broncopulmonar, tímico y urogenital. La clínica derivada de estos tumores está determinada por su secreción hormonal y/o efecto de masa por crecimiento local o metástasis a distancia.

Gastrinoma

Los gastrinomas son tumores de células productoras de gastrina localizados en el duodeno (50 a 70%) o la cabeza pancreática y ocasionan el síndrome de Zollinger-Ellison, el cual se caracteriza por hiperclorhidria y engrosamiento de la pared de la mucosa gástrica. Es el segundo tumor más frecuente de los islotes pancreáticos, después del insulinoma, y el más frecuente en pacientes con neoplasia endocrina múltiple (NEM; 25%). En un 60 a 90% de los casos hay metástasis ganglionares y hepáticas al momento del diagnóstico. La clínica está dominada por la hipergastrinemia e hipercloridria, lo que da lugar a múltiples úlceras pépticas en localizaciones poco habituales en pacientes jóvenes, o bien resistentes al tratamiento convencional.

Los pacientes acuden a consulta por reflujo gastroesofágico grave, diarrea, pérdida de peso y dolor abdominal. En pacientes con NEM 1, el gastrinoma se localiza en el duodeno en un 70 a 90% de los casos y asocia otros tumores de los islotes pancreáticos; sin embargo, tiene mejor pronóstico que los esporádicos y en la mitad de los casos antecede al hiperparatiroidismo. En la evaluación de un paciente con probable gastrinoma, los niveles de gastrina se encuentran típicamente por arriba de 1000 pg/ml y el pH gástrico ≤ 2. En el diagnóstico diferencial del gastrinoma se deben considerar otras causas de hipergastrinemia, tales como el tratamiento con IBPs o antihistamínicos, gastritis crónica atrófica, insuficiencia renal o hepática, entre otras patologías.

El tratamiento de los gastrinomas consiste en la resección duodenal más pancreatectomía, dependiendo de la localización del tumor; además del tratamiento con inhibidores de bomba de protones (IBPs). Con la cirugía se logra la curación en el 30% de los pacientes sin NEM 1 y en hasta 40% en aquellos sin metástasis hepáticas.

Vipoma

Los vipomas son los tumores de las células D más frecuentes y producen péptido vasoactivo intestinal (VIP). Son tumores mucho más grandes que los gastrinomas o insulinomas y suelen cursar asintomáticos durante mucho tiempo; sin embargo, son malignos en la mayoría de los casos y en un 40 a 70% de los casos presentan metástasis al momento del diagnóstico. El 10 a 15% se localizan fuera del páncreas, originándose en células neuroendocrinas de la mucosa intestinal y en las cadenas simpáticas. En niños menores de diez años se originan de ganglioneuromas o ganglioblastomas.

El cuadro se caracteriza por diarrea secretora persistente durante el ayuno, hipokalemia y deshidratación en prácticamente todos los pacientes. El volumen de heces supera el litro por día y en el 70% de los casos incluso hasta 3 litros por día. Asocia además acidosis con anión GAP normal por pérdida fecal de bicarbonato, hipercalcemia, hipofosfatemia e hipocloridria. Hasta la mitad de los pacientes presenta hiperglucemia por glucogenólisis hepática provocada por el VIP y la hipokalemia y en el 20% se observa rubefacción facial. El diagnóstico de vipoma se estable mediante la determinación de VIP elevada en plasma y un volumen de heces superior a un litro por día.

Una vez establecido el diagnóstico se procede a la resección quirúrgica del tumor; sin embargo, debido a la alta frecuencia de metástasis, en ocasiones la intervención ya no es posible. En este caso se emboliza la arteria hepática y se proporciona quimioterapia para reducir la masa tumoral. El tratamiento de soporte consiste en la rehidratación y restitución electrolítica. La prednisona es útil en el manejo de la diarrea y se utilizan análogos de somatostatina para inhibir la secreción de VIP. Con ello se logra mejorar los síntomas en el 80% de los pacientes.

Glucagonoma

El glucagonoma es un tumor raro que se origina de las células A, suele ser único, de crecimiento lento y de gran tamaño. En el 50 a 80% de los casos se detecta metástasis al momento del diagnóstico. Los pacientes se presentan con hiperglucemia, pudiendo asociar hipercolesterolemia e hipoaminocidemia, no se produce cetoacidosis y aparece un exantema característico denominado eritema necrolítico migratorio. Dicho exantema se localiza principalmente en cara, periné y extremidades distales. Además, los pacientes pueden presentar glositis, queilitis, estomatitis, uñas atróficas, adelgazamiento del cabello, anemia, pérdida de peso y eventos tromboembólicos.

El diagnóstico se estable en un paciente con niveles de glucagon en ayuno > 1000 ng/l y se considera probable por arriba de los 500 ng/l. La resección quirúrgica rara vez es curativa y es útil únicamente para la reducción de la masa tumoral. La quimioterapia no es eficaz pero el tratamiento con análogos de somatostatina da buenos resultados. El zinc o los aminoácidos intravenosos pueden ser de utilidad temporalmente en el exantema, con reaparición a pesar del tratamiento.

Somatostatinoma

El somatosatinoma, al igual que el glucagonoma y los vipomas, suele ser único, grande y metastásico al momento del diagnóstico. En el 60% de los casos se origina de las células D pancreáticas y el resto en el intestino delgado. Estos tumores pueden secretar otros péptidos. La triada clásica del somatostatinoma consiste en diabetes, diarrea o esteatorrea y colelitiasis, asociando también hipoclorhidria y pérdida de peso. La somatostatina secretada inhibe a la insulina, enzimas pancreáticas y la motilidad de la vesícula biliar, lo que da lugar a la clínica característica antes mencionada. El tratamiento es mediante resección quirúrgica.

Tumores no Funcionantes

Estos tumores representan el 15 a 20% de las neoplasias neuroendocrinas y no liberan hormonas; sin embargo, muchos secretan uno o más péptidos reguladores. Se trata de tumores grandes que presentan metástasis en el 50% de los casos al momento del diagnóstico. La clínica predominante es ocasionada por la compresión, tal es el caso de ictericia, várices esofágicas y/o dolor abdominal. Lamentablemente su resección quirúrgica solo logra la curación en el 20% de los casos y la quimioterapia no es efectiva.

Tumores Carcinoides

Se trata de los tumores endocrinos más frecuentes del aparato digestivo (55%), con una evolución lenta subclínica y diagnóstico años después de iniciados los síntomas. El 65% se origina en el tracto gastrointestinal y el 30% en el aparato respiratorio. La localización más frecuente es el intestino delgado (íleon), seguido del apéndice. La clínica se deriva de la producción hormonal del tumor y del crecimiento y/o invasión tumoral, tales como dolor abdominal, hemorragia u obstrucción intestinal. Los tumores carcinoides originados en el apéndice o los colorrectales suelen ser asintomáticos y benignos.

Aquellos localizados en intestino delgado, por el contrario, son más agresivos y causan invasión local, metástasis tempranas y síntomas derivados del exceso de producción hormonal. El riesgo de metástasis depende del tamaño del tumor, siendo superior al 75% en aquellos > 2 cm. El síndrome carcinoide se presenta principalmente en tumores originados en intestino delgado ante la presencia de metástasis a hígado. Aquellos de localización extraintestinal y bronquial pueden ocasionar un síndrome carcinoide en ausencia de metástasis y, en raras ocasiones, los retroperitoneales causan este cuadro.

Los tumores carcinoides que más frecuentemente ocasionan síndrome carcinoide son los derivados del intestino medio, es decir, los que se originan en el íleon y apéndice. Le siguen aquellos situados en bronquios, timo, estómago, duodeno, yeyuno, páncreas y vías biliares. Los menos frecuentes son los originados en el colon y recto. La serotonina es la hormona más frecuentemente producida por estos tumores. Su producción en grandes cantidades secuestra los aminoácidos de la dieta ocasionando malnutrición protética grave y pelagra.

Así se presenta tu paciente

Los efectos de la serotonina consisten en un aumento de la secreción y motilidad intestinal, con disminución de la absorción y por consiguiente diarrea. Además, estimula la fibrogenesis, pudiendo ocasionar fibrosis intraabdominal. Las manifestaciones clínicas del síndrome carcinoide consisten en rubefacción cutánea, diarrea y valvulopatía derecha secundaria a fibrosis endocárdica. Lo más frecuente es la insuficiencia tricuspídea, pudiendo presentar también hipotensión paroxística, telangiectasias y sibilancias.

Las crisis carcinoides pueden ser desencadenadas por el estrés, ingestión de alimentos o alcohol y se presentan con rubefacción cutánea, diarrea grave, dolor abdominal, taquicardia e hiper- o hipotensión potencialmente mortales. Estas crisis son raras y se presentan en pacientes con niveles muy elevados de 5-hidroxiindolacético.

Tratamiento de los Tumores Carcinoides

Los análogos de la somatostatina son un tratamiento eficaz para el control de la diarrea, la rubefacción y las sibilancias en el 75% de los casos. Además, son útiles en el tratamiento de la crisis carcinoide y en el control de la progresión de la enfermedad avanzada. El interferón α disminuye los niveles de ácido-5-hidroxiindolacético (5-HIAA) en un 42% y logra la regresión tumoral en el 12% de los pacientes. Además, se puede utilizar en combinación con análogos de somatostatina o la quimioembolización hepática. El tratamiento quirúrgico puede ser de utilidad en tumores carcinoides pequeños del apéndice o recto y en los extraintestinales menores a 2 cm de diámetro.

En los tumores con síndrome carcinoide el tratamiento quirúrgico es únicamente paliativo. Las metástasis hepáticas, con posibilidad de resección completa del tumor primario, deberán ser tratadas quirúrgicamente. Si el tumor primario es inoperable, pero las metástasis hepáticas generan síntomas, se interviene quirúrgicamente ante la posibilidad de resección de más del 90% de las metástasis.

Diagnóstico de los Tumores Neuroendocrinos

Ante la presencia de síntomas inespecíficos en un paciente con un probable tumor neuroendocrino se realiza la determinación de cromogranina A (CgA), la cual es una proteína presente en los gránulos secretores de células neuroendocrinas. Se utiliza como marcador inespecífico, tanto de neoplasias carcinoides como de tumores neuroendocrinos, y es de utilidad en el diagnóstico y seguimiento. En caso de que la CgA sea negativa se da seguimiento al paciente. De lo contrario, se procede a la evaluación mediante TAC helicoidal u OctreoScan.

El 80% de los tumores carcinoides expresan receptores de somatostatina. El OctreoScan capta el octreótido radiactivo para la localización de los tumores con una sensibilidad del 89%, tanto para enfermedad primaria como metastásica. Por el contrario, si los síntomas del paciente son específicos, se solicita la determinación de CgA y marcadores específicos (gastrina, VIP, glucagon, etc.). En caso de ser positivos se recurre a la TAC helicoidal o al OctreoScan. Si se sospecha de un insulinoma o gastrinoma, ante ausencia de hallazgos en los estudios de imagen, se puede realizar una prueba de estimulación para el diagnóstico.

Referencias Bibliográficas

Rindi G, Arnold R, Bosman FT, et al. Nomenclature and classification of neuroendocrine neoplasms of the digestive system. In: WHO Classification of Tumours of the Digestive System, 4th ed, Bosman TF, Carneiro F, Hruban RH, Theise ND (Eds), International Agency for Research on cancer (IARC), Lyon 2010. p.13.

Klöppel G, Perren A, Heitz PU. The gastroenteropancreatic neuroendocrine cell system and its tumors: the WHO classification. Ann N Y Acad Sci 2004; 1014:13.

Klimstra DS. Nonductal neoplasms of the pancreas. Mod Pathol 2007; 20 Suppl 1:S94.

Hallet J, Law CH, Cukier M, et al. Exploring the rising incidence of neuroendocrine tumors: a population-based analysis of epidemiology, metastatic presentation, and outcomes. Cancer 2015; 121:589.

Dasari A, Shen C, Halperin D, et al. Trends in the Incidence, Prevalence, and Survival Outcomes in Patients With Neuroendocrine Tumors in the United States. JAMA Oncol 2017; 3:1335.

Fesinmeyer MD, Austin MA, Li CI, et al. Differences in survival by histologic type of pancreatic cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005; 14:1766.

Metz DC, Jensen RT. Gastrointestinal neuroendocrine tumors: pancreatic endocrine tumors. Gastroenterology 2008; 135:1469.

Leoncini E, Carioli G, La Vecchia C, et al. Risk factors for neuroendocrine neoplasms: a systematic review and meta-analysis. Ann Oncol 2016; 27:68.

Capurso G, Falconi M, Panzuto F, et al. Risk factors for sporadic pancreatic endocrine tumors: a case-control study of prospectively evaluated patients. Am J Gastroenterol 2009; 104:3034.

Turaga KK, Kvols LK. Recent progress in the understanding, diagnosis, and treatment of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. CA Cancer J Clin 2011; 61:113.

Kasumova GG, Tabatabaie O, Eskander MF, et al. National Rise of Primary Pancreatic Carcinoid Tumors: Comparison to Functional and Nonfunctional Pancreatic Neuroendocrine Tumors. J Am Coll Surg 2017; 224:1057.

de Mestier L, Hentic O, Cros J, et al. Metachronous hormonal syndromes in patients with pancreatic neuroendocrine tumors: a case-series study. Ann Intern Med 2015; 162:682.

Li J, Luo G, Fu D, et al. Preoperative diagnosis of nonfunctioning pancreatic neuroendocrine tumors. Med Oncol 2011; 28:1027.

Nomura N, Fujii T, Kanazumi N, et al. Nonfunctioning neuroendocrine pancreatic tumors: our experience and management. J Hepatobiliary Pancreat Surg 2009; 16:639.

Cheema A, Weber J, Strosberg JR. Incidental detection of pancreatic neuroendocrine tumors: an analysis of incidence and outcomes. Ann Surg Oncol 2012; 19:2932.

Bergsland EK, Woltering EA, Rindo G. Neuroendocrine tumors of the pancreas. In: AJCC Cancer Staging Manual, 8th, Amin MB (Ed), AJCC, Chicago 2017. p.407. Corrected at 4th printing, 2018.

Luo G, Javed A, Strosberg JR, et al. Modified Staging Classification for Pancreatic Neuroendocrine Tumors on the Basis of the American Joint Committee on Cancer and European Neuroendocrine Tumor Society Systems. J Clin Oncol 2017; 35:274.