Hipercalcemia e Hipocalcemia: Metabolismo del Calcio y sus Alteraciones.

Hipercalcemia e hipocalcemia

Ya en otras ocasiones vimos las alteraciones del agua, el sodio y el potasio. Ahora nos toca revisar otro de los electrolitos vitales para el funcionamiento del cuerpo humano: el calcio. Continúa leyendo y repasa los puntos críticos del metabolismo del calcio, la hipercalcemia e hipocalcemia, de manera breve y muy práctica.

La concentración sérica normal del calcio (Ca2+) es de 8.5 a 10.5 mg/dL. El balance de este ión es regulado por hormonas, la albúmina, el magnesio y el pH. El calcio se encuentra en el plasma en dos formas. Por un lado, unido a la albúmina ocasionando que la concentración total de calcio varíe junto con la de esta proteína. Por el otro, como forma libre ionizada, la cual es la fisiológicamente activa; además, se encuentra bajo estricto control hormonal (por la hormona paratiroidea o PTH) y es independiente de los niveles de albúmina. Por tanto, en la hipoalbuminemia el calcio total se encuentra bajo pero el ionizado normal. Se puede estimar mediante la siguiente fórmula: albúmina sérica x 0.8.

Los cambios en el pH alteran la concentración de calcio unido a albúmina. Un incremento en el pH aumenta su unión a esta proteína. Por ello, en las alcalosis y en especial en la aguda respiratoria, el calcio total es normal pero el ionizado es bajo y el paciente manifiesta signos y síntomas de hipocalcemia.

El control hormonal en el metabolismo del calcio

La hormona paratiroidea (PTH) aumenta los niveles de Ca2+ y disminuye el fosfato (PO43–) al actuar sobre el hueso y aumentar su reabsorción. En el riñón aumenta la reabsorción de Ca2+ y disminuye la del PO43–, mientras que en el intestino activa a la vitamina D. La calcitonina, por el contrario, disminuye la concentración de calcio y fosfato plasmáticos al actuar sobre el hueso y disminuir su resorción. Su efecto sobre el riñón disminuye la reabsorción de Ca2+ y aumenta la del PO43–, mientras que en el intestino disminuye la absorción postprandial de Ca2+.

La vitamina D aumenta la concentración plasmática del Ca2+ PO43– plasmáticos al actuar sobre el hueso y aumentar su resorción. En el riñón esta vitamina aumenta la reabsorción de Ca2+ y disminuye la del PO43–, mientras que en el intestino aumenta la absorción de Ca2+ y la reabsorción de PO43–.

Hipercalcemia

La causa más frecuente en pacientes ambulatorios de hipercalcemia es por hiperparatiroidismo primario debido a un adenoma paratiroideo, mientras que en hospitalizados son las neoplasias malignas. En la insuficiencia renal generalmente ocurre hipocalcemia; sin embargo, el hiperparatiroidismo secundario grave en ocasiones eleva los niveles de PTH lo suficiente para causar hipercalcemia. Por otro lado, en la enfermedad de Paget también ocurre hipercalcemia secundario a actividad osteoclástica sobre el hueso. Otras endocrinopatías a considerar son la acromegalia y la enfermedad de Addison.

Las neoplasias, en especial las metástasis óseas, resultan en la destrucción de hueso debido a actividad osteoclástica. La mayoría de los tumores que invaden hueso cursan con actividad tanto osteoclástica como osteoblástica. Destacan el cáncer de próstata, el cual es principalmente osteoblástico, así como el carcinoma renal con actividad principalmente osteoclástica. Por otro lado, el mieloma múltiple es causa de hipercalcemia principalmente por dos razones: la lisis ósea por células tumorales y la liberación de factor activador de osteoclastos por células del mieloma, entre otros factores. De igual manera, considera los tumores epidermoides liberadores de hormona similar a la PTH como el cáncer de pulmón.

Existen medicamentos causantes de hipercalcemia. Destaca la intoxicación por vitamina D con aumento en la absorción intestinal de calcio, mientras que el litio puede ocasionar una diabetes insípida nefrogénica, bocio con o sin hipotiroidismo e hipercalcemia por liberación de PTH. En la sarcoidosis existe una mayor absorción intestinal de calcio. Por último, la hipercalcemia hipocalciúrica familiar se distingue del hiperparatiroidismo primario por una excreción urinaria de calcio baja.

Hiperparatiroidismo Primario

Se trata de la causa más frecuente de hipercalcemia, ocurre en el 2% de los pacientes después de los 55 años de edad y es más frecuente en mujeres. En el 85% de los casos se debe a un adenoma paratiroideo único o múltiple, en otro 10% a hiperplasia y en el 1% a un carcinoma de paratiroides. El hiperparatiroidismo primario puede ser esporádico o presentarse como parte de un síndrome MEN-1, MEN-2A, hiperparatiroidismo familiar o síndrome de tumor mandibular. Los factores de riesgo incluyen exposición a radiación durante la infancia, antecedentes familiares de síndromes de MEN 1 o 2, hiperparatiroidismo familiar o tumor de maxilar inferior.

La mayoría de los pacientes se encuentran asintomáticos al momento del diagnóstico, con hipercalcemia como un hallazgo aislado. El 50 a 70% de los pacientes presentan hipertensión, siendo frecuente la enfermedad ulcerosa péptica y en ocasiones pancreatitis aguda y colelitiasis. Los dos fenotipos más frecuentes son la enfermedad ósea y la afectación renal. La enfermedad ósea, que se presenta como osteítis fibrosa quística, es rara pero también la forma más grave. Se caracteriza por la formación de quistes óseos o tumores pardos en huesos largos y se acompaña de osteopenia generalizada o circunscrita y fenómenos de resorción subperióstica.

La afectación renal, por otro lado, se caracteriza por nefrolitiasis y nefrocalcinosis por depósitos de cristales de calcio, que evoluciona a insuficiencia renal y trastornos de la concentración urinaria. Aquellos con enfermedad ósea tienen adenomas más grandes y mayores niveles de PTH, mientras que los pacientes con fenotipo renal tienen tumores de menor tamaño y niveles menos elevados de PTH, así como una evolución más larga.

Hipercalcemia Tumoral

La hipercalcemia tumoral es la segunda causa de hiperparatiroidismo después del primario y la más frecuente en pacientes hospitalizados. Además, se considera un signo de mal pronóstico en las neoplasias avanzadas, en cuya gravedad contribuyen la inmovilización y deshidratación del paciente. Los tumores sólidos, en particular el cáncer de mama, ocasionan hipercalcemia por destrucción osteolítica local mediante sustancias producidas por el propio tumor. Las neoplasias hematológicas (p.e. mieloma múltiple), por el contrario, invaden la médula ósea y ocasionan lisis ósea mediante la estimulación del factor activador de osteoclastos, factor de necrosis tumoral, IL-1 o linfotoxina.

Los tumores sólidos no infiltrativos generan hipercalcemia por secreción de factores que estimulan la actividad osteoclástica. En los casos de cáncer epidermoide de pulmón, riñón, aparato genitourinario y algunos tumores mamarios, la proteína relaciona a la PTH (PTHrP) es la responsable de la hipercalcemia. En linfomas de células B existen niveles elevados de 1,25(OH)2-Vitamina D, lo que genera igualmente hipercalcemia. Por último, la producción ectópica de PTH es muy rara. La hipercalcemia tumoral se acompaña de niveles bajos de PTH, concentración normal o baja de vitamina D y, dependiendo del caso, PTHrP elevada.

Hiperparatiroidismo Secundario

El hiperparatiroidismo secundario se caracteriza por niveles elevados de PTH debido a resistencia parcial a dicha hormona e hipocalcemia en pacientes con enfermedad renal crónica, osteomalacia y pseudohipoparatiroidismo. En los casos de hiperparatiroidismo secundario no asociado a enfermedad renal no ocurre hipercalcemia, sino que los niveles de calcio se encuentran nórmales, en el límite inferior de la normalidad o bajos. El síndrome de leche-alcalinos o la intoxicación por aluminio en pacientes con enfermedad renal si ocasionan hipercalcemia. En enfermos renales, la hipocalcemia está condicionada por la retención de fósforo y reducción de la síntesis de 1,25-(OH)2-Vitamina D, lo que disminuye la respuesta ósea a la PTH.

La estimulación continua de las paratiroides ocasiona su hiperplasia. La hiperfosfatemia en pacientes con insuficiencia renal se acompaña de niveles normales o relativamente bajos de calcio. Ello debido al efecto hipocalcemiante del fósforo y disminución de la disponibilidad del calcio óseo. Los pacientes con hiperparatiroidismo grave desarrollan hiperfosfatemia e hipercalcemia debido a que la hipersecreción de PTH sobrepasa la resistencia ósea. El cuadro clínico se acompaña de dolor óseo, calcificaciones ectópicas y prurito refractario. En pacientes con enfermedad renal e hiperparatiroidismo secundario se pueden observar vértebras en jersey de Rugby en la radiografía de tórax.

El tratamiento del hiperparatiroidismo secundario en pacientes con enfermedad renal es mediante la reducción de la ingesta de fosfato, quelantes de fósforo o carbonato de calcio, así como suplementación de vitamina D (calcitriol y alfa-calcifediol) o agonistas selectivos del receptor de vitamina D, con inhibición de la PTH. El cinacalcet reduce las concentraciones circulantes de PTH, calcio, fósforo y del producto Ca x P. La paratiroidectomía estará indicada en la hipercalcemia grave, enfermedad ósea progresiva, prurito refractario a tratamiento, calcificaciones extraesqueléticas y en la miopatía sintomática no explicada por otras causas.

Hipercalcemia Hipocalciúrica Familiar

Se denomina también hipercalcemia benigna familiar y es un trastorno autosómico dominante poco frecuente, de clínica similar al hiperparatiroidismo primario, y secundario a una mutación en el receptor de calcio de la paratiroides y del túbulo renal. Este trastorno debuta en etapas tempranas de la vida; sin embargo, cursa asintomático en la mayoría de los casos. En niños homocigotos puede ocasionar una hipercalcemia neonatal mortal. Los pacientes se presenta con una excreción urinaria baja de calcio y magnesio, hipercalcemia, hipermagnesemia, PTH inmunorreactiva elevada y vitamina D normal. Generalmente no requiere tratamiento al cursar de manera asintomática; además, las medidas terapéuticas, tanto médicas como quirúrgicas, no son efectivas en estos pacientes.

Claves para el diagnóstico de hipercalcemia

La hipercalcemia se vuelve sintomática con niveles de calcio entre 11.5 y 12.5 mg/dl. Los pacientes refieren dolor óseo, mientras que la osteítis fibrosa quística predispone a fracturas patológicas. En general, los pacientes con hipercalcemia presentan dolor muscular y debilidad, en ocasiones desarrollan pancreatitis, y con mayor frecuencia enfermedad ulcerosa péptica, gota y estreñimiento. Las manifestaciones neurológicas pueden ser depresión, fatiga, anorexia, alteraciones del sueño, ansiedad y letargo. Otros hallazgos relevantes son polidipsia, poliuria, hipertensión, pérdida de peso, intervalo QT corto y arritmias.

Estudios que serán de utilidad

Para el estudio de la hipercalcemia puedes apoyarte de la determinación del BUN, creatinina, magnesio, albúmina, fosfato (bajo) y calcio ionizado. En la gasometría podrás identificar una acidosis met abólica por la pérdida de bicarbonato. Además, puedes solicitar niveles de amilasa, lipasa y pruebas de función hepáticas según se requiera. La PTH se encontrará elevada en el 90% de los pacientes y en algunos casos en el límite superior de la normalidad o inapropiadamente normal, siendo útiles el radioinmunoensayo o la PTH intacta para su determinación. En el examen general de orina encontrarás niveles elevados de AMPc urinario, hipercalciuria y disminución de la reabsorción tubular de fosfato. La determinación de la vitamina D no es de utilidad para el diagnóstico.

La localización prequirúrgica de la lesión mediante técnicas de imagen es de utilidad en la planeación de la intervención mínimamente invasiva. De esta manera se reduce el tiempo quirúrgico y se puede planear el abordaje unilateral con anestesia local. Dentro de los estudios de imagen, la combinación de ultrasonido cervical y gammagrafía con Tc-sestamibi aumenta la sensibilidad diagnóstica. La TAC y la RM se reservan para casos con recidiva o persistencia de la enfermedad. La localización intraoperatoria se realiza mediante sondas cono isótopos radioactivos, ultrasonido intraoperatorio o determinación transoperatoria de PTH intacta.

Tratamiento de la Hipercalcemia

El tratamiento del factor desencadenante de la hipercalcemia es fundamental. Dado que en la mayoría de los pacientes la hipercalcemia cursa de manera asintomática, la hidratación mediante solución salina es un manejo eficaz para lograr la reducción de los niveles de calcio por debajo de 11.5 mg/dl. Se puede añadir furosemide a la infusión para potenciar las pérdidas urinarias de calcio una vez que se ha rehidratado satisfactoriamente al paciente. Otros tratamientos frecuentes son el uso de calcitonina (aumenta el flujo de calcio al hueso) y los bifosfonatos (inhiben a los osteoclastos).

En pacientes con insuficiencia renal e hipercalcemia refractaria es de utilidad la diálisis. Los glucocorticoides están indicados únicamente en hipercalcemia tumoral o exceso de vitamina D). El fosfato disminuye la absorción intestinal de calcio y aumenta su flujo hacia el hueso. De igual manera, se deberá procurar una reducción en la ingesta de calcio, en particular si la absorción se encuentra aumentada, como en el caso de pacientes con sarcoidosis o intoxicación por vitamina D. Se puede mantener en observación a pacientes mayores de 50 años asintomáticos, con hipercalcemia leve, función renal y masa ósea normales; siempre y cuando se pueda realizar una evaluación periódica, en particular de los dos últimos parámetros.

En los casos de hipercalcemia importante en pacientes con alto riesgo quirúrgico o que rechacen la cirugía, así como en la hipercalcemia refractaria por un carcinoma paratiroideo, es de utilidad el cinacalcet. Este calcimimético aumenta la afinidad del calcio libre a su receptor generando un descenso importante de su concentración; no parece afectar la mineralización ósea o la excreción renal de calcio y sus principales efectos adversos son las molestias gastrointestinales y la hipocalcemia.

Tratamiento Quirúrgico

El tratamiento quirúrgico en el hiperparatiroidosmo primario está indicado en cualquier paciente que presenta signos o síntomas relacionados a la hipercalcemia, en particular en menores de 50 años de edad. En pacientes ≥ 50 años está indicada la cirugía ante la presencia de al menos uno de los siguientes criterios:

  • Calcio sérico > 1 mg/dl por arriba del límite superior de la normalidad.
  • Depuración de creatinina < 60 ml/min.
  • Reducción de la densidad mineral ósea por debajo de 2.5 DE en el T-score en columna vertebral, cadera, cabeza femoral o 1/3 distal del radio y/o cualquier fractura previa por fragilidad.

La intervención quirúrgica es el único tratamiento curativo en el hiperparatiroidismo primario y consiste en la resección de la glándula afectada. Si la cirugía es abierta, se explora el resto de glándulas y se toman muestras mediante biopsia; por el contrario, si se realiza mediante técnica mínimamente invasiva, se determina la PTH intraoperatoria para confirmar la resección del adenoma. En los casos de hiperplasia paratiroidea se puede realizar una paratiroidectomía total con implante en músculos del antebrazo o esternocleidomastoideo o una paratiroidectomía subtotal.

Posterior a la intervención, el calcio sérico disminuye y se normaliza en los primeros 3 a 5 días. La hipocalcemia es una complicación de la cirugía y puede llegar a ser grave en los casos de osteítis fibrosa quística o si se lesionan todas las glándulas paratiroideas. Si la hipocalcemia posquirúrgica es leve se suplementa calcio por vía oral. La suplementación intravenosa solo está indicada ante hipocalcemia sintomática, aparición de signos de Trousseau y Chvostek y un calcio por debajo de 8 mg/dl. Cabe recordar la importancia del magnesio en la manutención de niveles adecuados de calcio al alterar este ion la secreción de la PTH.

Hipocalcemia

La hipocalcemia es mucho menos frecuente que la hipercalcemia. El hipoparatiroidismo es la causa más común y usualmente se debe a intervención quirúrgica de la tiroides, con lesión iatrogénica de las paratiroides. Por otro lado, en la pancreatitis aguda existe acúmulo de calcio con disminución de su niveles séricos. En la enfermedad renal terminal la hipocalcemia se debe a una síntesis disminuida de 1,25-hidroxivitamina D. La hiperfosfatemia causa precipitación del fósforo con el calcio ocasionando depósitos de fosfato cálcico. Otra causa a considerar es el pseudohipoparatiroidismo, una enfermedad autosómica recesiva causante de resistencia congénita a la PTH en los órganos receptores. Los niveles de esta hormona se encuentra elevados y se caracteriza por retraso mental y huesos metacarpianos cortos.

Cabe recordar también que la hipomagnesemia grave ocasiona una disminución de la secreción de PTH, mientras que una hipomagnesemia leve estimula su secreción, por lo que es importante corregir este electrolito durante el tratamiento. De igual forma, considera dentro de las probables etiologías de la hipocalcemia a la deficiencia de vitamina D, el síndrome de intestino corto con malabsorción, las transfusiones sanguíneas con sangre citratada (el calcio se une al citrato) y las metástasis osteoblásticas. La hipoalbuminemia es causa de hipocalcemia; sin embargo, no tiene relevancia clínica ya que la fracción de calcio fisiológicamente activa, es decir, la ionizada no se ve afectada. No olvides el síndrome de DiGeorge como otra probable etiología, con deleción en el cromosoma 22 y ausencia de sombra tímica en la radiografía de tórax.

Claves para el diagnóstico de Hipocalcemia

La hipocalcemia puede cursar asintomática; sin embargo, es responsable de raquitismo y osteomalacia en padecimientos crónicos. La afectación neuromuscular se manifiesta mediante paresia o parestesia en dedos de manos y pies y tetania, así como reflejos osteotendinosos aumentados. La tetania se evalúa mediante el signo de Chvostek, el cual es positivo cuando, al golpetear sobre el nervio facial, ocurre una contracción de los músculos faciales. Por otro lado, el signo de Trousseau es positivo cuando, al inflar el brazalete del esfigmomanómetro a una presión por arriba de la sistólica del paciente, ocurre espasmo del carpo. Otra manifestación neurológica son las convulsiones.

Dentro de las manifestaciones cardíacas, la hipocalcemia puede generar arritmias, con un intervalo QT alargado; dato que siempre debes considerar al tener este hallazgo en el electrocardiograma. Por último, la hipocalcemia también puede ocasionar calcificaciones de los ganglios basales y tejidos blandos, así como exostosis.

Estudios que te serán de utilidad

Para el estudio de esta alteración electrolítica puedes apoyarte de la determinación de BUN, creatinina, magnesio, albúmina y calcio ionizado. Además, puedes solicitar niveles de amilasa, lipasa y pruebas de función hepáticas cuando se requieran. Ante el hallazgo de hipocalcemia el siguiente paso es determinar los niveles de fosfato. Si se encuentra bajo habla de un déficit de vitamina D, mientras que niveles normales requieren de la determinación de 1,25(OH)2-Vitamina D para el diagnóstico diferencial entre raquitismo tipo I, dependiente de vitamina D, y el tipo II.

En el caso de hipocalcemia e hiperfosfatemia se deberá medir la PTH; si se encuentra elevada se deberá pensar en pseudohipoparatiroidismo, mientras que si está baja se diagnostica un hipoparatiroidismo. El test de infusión de PTH o test de Ellsworth-Howard permite diferenciar los tipos de pseudohipoparatiroidismo al administrar PTH y medir la respuesta renal a la hormona, así como los niveles de fósforo y la producción de AMPc urinario.

Tratamiento de la Hipocalcemia

En caso de ser sintomática, provee de tratamiento urgente mediante gluconato cálcico IV. Para el tratamiento a largo plazo, puedes indicar suplementos como el carbonato cálcico y vitamina D. Para el tratamiento de la deficiencia de PTH, se requiere de terapia de reemplazo mediante vitamina D (o calcitriol), más ingesta elevada de calcio vía oral (2 a 3 gr. de calcio elemental por día). Además, las tiazidas disminuyen el calcio urinario y previenen así la urolitiasis cálcica. De igual manera, es importante corregir la hipomagnesemia, ya que es muy difícil modificar los niveles de calcio si el magnesio no es restituido a la par.

Referencias Bibliográficas

Peacock M. Calcium metabolism in health and disease. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5 Suppl 1:S23-30.

Marry F. Carroll, David S. Schade. A Practical Approach to Hypercalcemia. American Family Physician Journal. Volume 67, Number 9. 2003.

Stewart AF. Clinical practice. Hypercalcemia associated with cancer. N Engl J Med. 2005;352(4):373-9.

Bilezikian JP. Management of acute hypercalcemia. N Engl J Med. 1992;326(18):1196-203.

Goldsmith RS. Differential diagnosis of hypercalcemia. N Engl J Med. 1966;274(12):674-7.

Cooper MS, Gittoes NJ. Diagnosis and management of hypocalcaemia. BMJ. 2008;336(7656):1298-302.

Brandi ML, Bilezikian JP, Shoback D, et al. Management of Hypoparathyroidism: Summary Statement and Guidelines. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(6):2273-83.

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