Raquitismo: Revisión del Diagnóstico, Clasificación y Manejo.
El crecimiento óseo normal y la mineralización requieren calcio y fosfato adecuados, los dos componentes principales del componente cristalino del hueso. La mineralización deficiente puede resultar en raquitismo y/o osteomalacia. El raquitismo se refiere a la mineralización deficiente en la placa de crecimiento, así como a la interrupción en la arquitectura de esta estructura. La osteomalacia se refiere a la mineralización deteriorada de la matriz ósea.
El raquitismo y la osteomalacia suelen aparecer juntos mientras las placas de crecimiento estén activas; se produce únicamente osteomalacia después de que se hayan fusionado las placas de crecimiento. Los defectos de mineralización se clasifican según la deficiencia mineral predominante. El raquitismo calcipénico es causado por la deficiencia de calcio, que generalmente se debe a una ingesta o metabolismo insuficientes de la vitamina D, y en algunos casos a una ingesta o absorción insuficientes de calcio ante niveles normales de vitamina D. El raquitismo fosfopénico generalmente es causado por la pérdida de fosfato renal.
Etiopatogenia del Raquitismo
El grosor de la placa de crecimiento está determinado por dos procesos opuestos: la proliferación de condrocitos y la hipertrofia, por un lado, y la invasión vascular de la placa de crecimiento, seguida de la conversión en espongiosa primaria del hueso, por el otro. La invasión vascular requiere la mineralización del cartílago de la placa de crecimiento y se retrasa o evita por deficiencia de calcio o fósforo. En estas circunstancias, el cartílago de la placa de crecimiento se acumula y la placa de crecimiento aumenta su grosor. Además, los condrocitos de la placa de crecimiento se desorganizan, perdiendo su orientación columnar con la expansión característica de la zona hipertrófica. En el tejido óseo debajo de la placa de crecimiento (metáfisis), el defecto de mineralización conduce a la acumulación de osteoide.
Estas anomalías alteran la geometría general de los sitios esqueléticos afectados, lo que lleva a aumentos secundarios en los diámetros de la placa de crecimiento y la metáfisis. Estos cambios pueden considerarse como un intento de compensar la disminución de la resistencia ósea mediante el aumento del tamaño del hueso. No obstante, la estabilidad ósea está comprometida y, si la condición subyacente no mejora, se produce la deformación.
Manifestaciones Clínicas
El raquitismo calcipénico y fosfopénico se manifiesta inicialmente en las articulaciones del antebrazo distal, la rodilla y las costocondrales. Son los sitios de crecimiento óseo acelerado donde se requiere de más calcio y fósforo para la mineralización.
Hallazgos Esqueléticos
Los hallazgos esqueléticos son similares para el raquitismo calcipénico y fosfopénico. Los hallazgos típicos de raquitismo avanzado incluyen:
- Retraso en el cierre de las fontanelas.
- Protuberancias parietales y frontales.
- Craneotabes (huesos del cráneo blandos).
- Ensanchamiento de la unión costocondral visible como protuberancia a lo largo de las caras anterolaterales del tórax (el “rosario raquítico”).
- Formación del surco de Harrison en el margen inferior del tórax causado por el tirón muscular de la unión diafragmática a las costillas inferiores.
- Ensanchamiento de la muñeca y deformidad del radio distal y el cúbito.
- Deformidad lateral progresiva del fémur y tibia.
El sitio y el tipo de deformidad de las extremidades dependen de la edad del niño y de los patrones de carga en las extremidades. Por tanto, las deformidades de los antebrazos y la inclinación posterior de la tibia distal son más comunes en los bebés, mientras que la exageración del ángulo fisiológico normal de las piernas (genu varum) es un hallazgo característico en el niño pequeño que ha comenzado a caminar. En el niño mayor, las deformidades en valgo de las piernas o en valgo de una pierna y en varo de la otra pueden ser evidentes. El tipo de deformidad depende de las fuerzas biomecánicas que actúan sobre las extremidades inferiores en el momento en que se desarrolla la debilidad estructural.
Hallazgos Radiográficos
Los cambios del raquitismo se visualizan mejor en la placa de crecimiento de los huesos de rápido crecimiento. Por tanto, en las extremidades superiores, el cúbito distal es el sitio que mejor demuestra los signos tempranos de mineralización defectuosa. Las metáfisis por arriba y debajo de las rodillas son los sitios más útiles en las extremidades inferiores. El ensanchamiento de la placa epifisaria y la pérdida de definición de la zona de calcificación provisional en la interfase epifisaria/metafisaria son los primeros signos de raquitismo.
A medida que avanza la enfermedad, la desorganización de la placa de crecimiento se hace más evidente con la formación de ventosas, la separación, la formación de espolones corticales y el moteado. La aparición de los centros de osificación epifisarios puede demorarse, o pueden ser pequeños, osteopénicos y mal definidos. El cuerpo de los huesos largos está osteopénico, y la corteza adelgazada. El patrón trabecular se reduce y se vuelve grueso. La deformidad del cuerpo de los huesos largos es evidente y, en el raquitismo grave, pueden observarse fracturas patológicas y zonas de Looser (también conocidas como pseudofracturas de Milkman).
Las zonas de Looser son pseudofracturas, fisuras o líneas estrechas radiolúcidas de 2 a 5 mm. de ancho con bordes escleróticos, y son un hallazgo radiológico característico en la osteomalacia. A menudo son bilaterales y simétricas, y se encuentran perpendiculares a los márgenes corticales de los huesos. Por lo general, se encuentran en el cuello femoral, en la región medial del eje femoral, inmediatamente debajo del trocánter menor o unos pocos centímetros debajo, o en las ramas púbicas e isquiales. También pueden aparecer en el cúbito, la escápula, la clavícula, las costillas y los huesos metatarsianos.
Otras Manifestaciones
Fuera de las esqueléticas, las manifestaciones del raquitismo varían según la deficiencia de minerales primarios. La hipoplasia del esmalte dental es un hallazgo típico de raquitismo calcipénico, mientras que los abscesos dentales se producen con mayor frecuencia en las formas hereditarias de raquitismo fosfopénico.
El raquitismo calcipénico puede afectar el sistema musculoesquelético con una disminución del tono muscular, lo que lleva a un retraso en los hitos motores normales. La presentación con convulsiones hipocalcémicas es frecuente en el primer año de vida. Los niños con raquitismo calcipénico también son particularmente propensos a adquirir enfermedades infecciosas. La diaforesis es un hallazgo común en los bebés pequeños con raquitismo calcipénico y puede ser secundaria al dolor óseo.
Hallazgos de Laboratorio
La actividad de la fosfatasa alcalina en suero generalmente aumenta notablemente en el rango de referencia específico para la edad en el raquitismo nutricional, mientras que el nivel se eleva en menor medida en la forma común de raquitismo fosfopénico hereditario (hipofosfatemia ligada al cromosoma X). La fosfatasa alcalina participa en la mineralización del cartílago del hueso y de la placa de crecimiento, y es un excelente marcador de la actividad de la enfermedad.
En las formas hereditarias de raquitismo fosfopénico, la actividad de la fosfatasa alcalina sérica tiende a ser moderadamente elevada (400 a 800 unidades internacionales por litro [UI/L]), mientras que en el raquitismo calcipénico, los valores a menudo alcanzan niveles mayores (a menudo hasta 2000 UI/L ). Otros hallazgos bioquímicos varían dependiendo del tipo de raquitismo. Las concentraciones séricas de fósforo suelen ser bajas en el raquitismo tanto calcipénico como fosfopénico.
La concentración sérica de calcio puede disminuir o ser normal en el raquitismo calcipénico, dependiendo de la etapa del raquitismo; mientras que suele ser normal en el fosfopénico. La reabsorción tubular de fósforo (TRP) y la reabsorción tubular máxima de fósforo por tasa de filtración glomerular (TmP/GFR) generalmente disminuyen en ambos tipos de raquitismo, pero son más pronunciadas en las variantes con pérdida de fosfato renal. Por el contrario, estos valores son bastante elevados en el contexto de la privación nutricional de fosfato.
PTH y Metabolitos de la Vitamina D
La concentración sérica de hormona paratiroidea (PTH, por sus siglas en inglés) suele estar bastante elevada en el raquitismo calcipénico. Por el contrario, suele estar normal o moderadamente elevada en el raquitismo fosfopénico. Las concentraciones séricas de 25-hidroxivitamina D (25OHD) reflejan la cantidad de vitamina D almacenada en el cuerpo y, en consecuencia, estarán bajas en la deficiencia de vitamina D. Las concentraciones séricas de 1,25-dihidroxivitamina D (1,25 [OH]2D) pueden estar bajas, normales o aumentadas en el raquitismo calcipénico.
En algunas formas de raquitismo fosfopénico (raquitismo hipofosfatémico ligado a X o en la osteomalacia inducida por tumor), las concentraciones séricas de 1,25(OH)2D pueden estar bajas o inadecuadamente normales (en vista de la hipofosfatemia presente, que debe servir para estimular la producción del metabolito). En otras formas de raquitismo fosfopénico (raquitismo hipofosfatémico hereditario con hipercalciuria), la concentración sérica de 1,25 (OH)2D puede estar elevada.
Evaluación y Clasificación Inicial
La evaluación de un niño con signos clínicos de raquitismo debe incluir antecedentes dietéticos con especial atención a la ingesta de calcio y vitamina D junto con antecedentes de medicamentos y de exposición al sol. La evaluación radiográfica de un niño con raquitismo debe incluir, como mínimo, radiografías simples de la muñeca y la mano o las rodillas para evaluar las placas epifisarias.
Clasificación inicial
La hormona paratiroidea sérica (PTH), el fósforo inorgánico (Pi) y las concentraciones de calcio se utilizan para determinar la clasificación inicial de raquitismo. El raquitismo es un diagnóstico poco probable si todos estos valores son normales. La creatinina sérica y las enzimas hepáticas deben determinarse para detectar enfermedades renales y hepáticas, respectivamente.
Raquitismo Calcipénico
Si la PTH sérica está considerablemente elevada y la concentración de fósforo es normal o baja, se puede realizar un diagnóstico provisional de raquitismo calcipénico. El calcio sérico puede estar normal en el raquitismo calcipénico, o bajo en la enfermedad avanzada. El diagnóstico se confirma si se observa una evolución adecuada en la radiografía durante el el tratamiento.
Raquitismo Fosfopénico
Si la PTH sérica es normal o está ligeramente elevada y la concentración de fósforo es baja, entonces se deberá sospechar de raquitismo fosfopénico. La demostración de la pérdida de fosfato renal identificará la mayoría de las formas de raquitismo fosfopénico, pero en casos de suministro inadecuado de fósforo en la dieta (aunque es un evento infrecuente), será evidente una mayor reabsorción renal del fosfato.
Diagnóstico Etiológico
Las causas de raquitismo incluyen afecciones que conducen a hipocalcemia y/o hipofosfatemia como resultado de una ingesta reducida, malabsorción y/o aumento de la excreción de calcio, fosfato o vitamina D. Para determinar el tratamiento óptimo, las causas nutricionales comunes del raquitismo deben diferenciarse de las formas causadas por enfermedad gastrointestinal o renal o un trastorno hereditario.
Raquitismo Calcipénico
La mayoría de los casos de raquitismo adquirido son calcipénicos. Si la concentración sérica de fósforo es baja pero la PTH está considerablemente elevada, se puede hacer un diagnóstico provisional de raquitismo calcipénico. Los niveles elevados de PTH se observan ocasionalmente en el momento del diagnóstico en la hipofosfatemia ligada a X, la forma más frecuente de raquitismo fosfopénico. Por tanto, si el raquitismo calcipénico se diagnostica provisionalmente, es importante observar una evolución adecuada durante el tratamiento y, en caso de fracaso, se debe considerar un diagnóstico alternativo.
El raquitismo calcipénico se puede dividir en los siguientes trastornos, que se pueden distinguir al medir los niveles séricos de 25-hidroxivitamina D (25OHD) y 1,25-dihidroxivitamina D:
Raquitismo Nutricional
El raquitismo calcipénico generalmente es causado por una deficiencia de vitamina D en la dieta. Ocasionalmente, el raquitismo nutricional es causado por una deficiencia de calcio en la dieta o una deficiencia mixta de vitamina D y calcio. Los niveles de 25OHD son típicamente bajos ante la deficiencia de vitamina D, pero pueden ser normales si hay una deficiencia de calcio asociada.
Deficiencia de 25-hidroxilasa
Las mutaciones en la enzima que convierte la vitamina D en su principal metabolito circulante, la 25OHD, pueden resultar en una síntesis limitada y raquitismo subsiguiente. Este trastorno es extremadamente raro y puede sospecharse cuando las dosis farmacológicas de vitamina D utilizadas en el tratamiento del raquitismo no producen una corrección adecuada del nivel sérico de 25OHD. El diagnóstico diferencial incluye mal apego a tratamiento o malabsorción de grasa.
Deficiencia de 1-alfa-hidroxilasa
La deficiencia de 1-alfa-hidroxilasa (anteriormente conocida como raquitismo dependiente de la vitamina D tipo I), también se conoce como deficiencia de pseudovitamina D debido a que sus manifestaciones clínicas imitan a las de la deficiencia de vitamina D. Este es un trastorno raro causado por un defecto en la 1-alfa hidroxilasa que convierte 25OHD en el metabolito activo 1,25-(OH)2D. Los niveles séricos de 25OHD son normales y los niveles de 1,25(OH)2D bajos.
Resistencia hereditaria a la vitamina D
La resistencia hereditaria a la vitamina D (conocida anteriormente como raquitismo dependiente de la vitamina D tipo II), es una forma rara de raquitismo calcipénico causada por una mutación en el gen que codifica el receptor de la vitamina D, que conduce a la resistencia. Los niveles de 25OHD son normales y los niveles de 1,25(OH)2D son altos o muy altos.
Por último, los defectos secundarios en el metabolismo de la vitamina D o la absorción de calcio o vitamina D pueden ocurrir en la enfermedad hepática extremadamente grave o en trastornos intestinales como la enfermedad celíaca.
Raquitismo Fosfopénico
El raquitismo fosfopénico se caracteriza por una baja concentración de fósforo en suero con concentraciones normales de PTH. El raquitismo fosfopénico en niños y adolescentes casi siempre es causado por la pérdida de fosfato renal, que puede ser aislada o parte de un trastorno tubular renal generalizado. Cuando se sospecha de raquitismo fosfopénico, es importante establecer si está presente la pérdida renal de fosfato. Esto se realiza realizando una recolección de orina (generalmente de dos horas) y obteniendo una muestra de sangre durante la recolección para determinar la reabsorción total de fósforo (TRP) y la reabsorción tubular máxima de fósforo por tasa de filtración glomerular (TmP) / GFR). El hallazgo de muy baja TmP / GFR confirma la pérdida de fosfato renal.
En contraste, una TRP y TmP/GFR altas indican reabsorción renal de fosfato, lo que implica un suministro dietético o una absorción intestinal deficientes. Las diferentes causas de la pérdida de fosfato se pueden distinguir mediante la medición de aminoácidos urinarios, bicarbonato, glucosa y concentraciones de calcio.
Trastornos Tubulares Renales
Los trastornos tubulares renales, como el síndrome de Fanconi, pueden causar raquitismo debido a la pérdida renal de fosfato. El síndrome de Fanconi se caracteriza por hipofosfatemia debida a fosfaturia, glucosuria renal (glucosuria con una concentración plasmática normal de glucosa), aminoaciduria, proteinuria tubular y acidosis tubular renal proximal.
Raquitismo hipofosfatémico ligado al X
El raquitismo hipofosfatémico ligado al X (XLH) es la causa más común de pérdida aislada de fosfato renal. Es un trastorno hereditario, causado por mutaciones en la endopeptidasa reguladora de fosfato en el gen del cromosoma X (PHEX). La pérdida de fosfato renal está presente desde el nacimiento, pero el trastorno tiende a manifestarse clínicamente cuando el niño comienza a caminar, causando la deformación de las piernas.
También existen formas autosómicas dominantes menos comunes y autosómicas recesivas de raquitismo hipofosfatémico. Aunque XLH es la forma prototípica de la pérdida de fosfato renal mediada por el factor de crecimiento fibroblástico 23 (FGF23), se producen formas autosómicas dominantes y recesivas de raquitismo hereditario que pierden fosfato debido a la sobreproducción de FGF23, con mucha menos frecuencia que XLH.
Osteomalacia inducida por tumor
La osteomalacia inducida por tumor también causa la pérdida aislada de fosfato. Es un trastorno adquirido asociado a un tumor, el cual generalmente es benigno. Estos tumores expresan una variedad de factores, uno de los cuales, el FGF23, actúa en el riñón para inducir la pérdida renal de fosfato. La resección completa del tumor eliminará la fuente de FGF23, lo que curará el trastorno. La osteomalacia inducida por tumor tiende a presentarse en la infancia tardía o la adolescencia.
Otras causas de exceso de producción de FGF23
Además de XLH y otras formas de hipofosfatemia familiar mediada por FGF23, los fenotipos relacionados con la pérdida de fosfato renal mediada por FGF23 y raquitismo pueden observarse en otras afecciones, que generalmente ocurren de manera esporádica. Estos trastornos incluyen el síndrome del nevo epidérmico y la displasia fibrosa del hueso, como ocurre en el síndrome de McCune-Albright.
Raquitismo hipofosfatémico hereditario con hipercalciuria
El raquitismo hipofosfatémico hereditario con hipercalciuria es una enfermedad autosómica recesiva y es otra causa rara de raquitismo fosfopénico. Este trastorno se distingue de las otras formas de raquitismo hipofosfatémico por una concentración sérica elevada de 1,25 (OH) 2D y una excreción urinaria elevada de calcio. Esto ocurre porque esta entidad no es una forma de hipofosfatemia mediada por FGF23. Debido a que el tratamiento para este trastorno es distinto, es importante evaluarlo en todos los pacientes con raquitismo fosfopénico antes de iniciar la terapia, midiendo en suero la 1,25 (OH)2D y la excreción urinaria de calcio. El trastorno se debe a mutaciones con la pérdida de la función en Na-Pi IIc, un transportador de fosfato de sodio expresado en los túbulos renales.
Tratamiento del Raquitismo Calcipénico
Los bebés y niños con cualquier etapa de raquitismo por deficiencia de vitamina D deben suplementarse con esta vitamina. Se puede indicar la vitamina D2 oral (ergocalciferol) o D3 (colecalciferol), en las dosis que se muestran a continuación:
- 1000 UI diarias para infantes menores de 1 mes.
- 1000 a 2000 UI diarias para lactantes de 1 a 12 meses.
- 2000 UI diarias para niños de un año y mayores.
Los niños con malabsorción, los que toman medicamentos que afectan el metabolismo de la vitamina D y los niños obesos con deficiencia de vitamina D pueden requerir dosis más altas para el reemplazo de vitamina D y dosis de mantenimiento más altas. Para pacientes con niveles elevados de PTH, se debe prescribir un suplemento oral de calcio para evitar el síndrome del “hueso hambriento”. La dosis recomendada habitual es de 30 a 75 mg/kg de calcio elemental por día en tres dosis divididas.
También es recomendable un reemplazo de vitamina D para bebés y niños con niveles séricos de 25OHD menores a 20 ng/ml (50 nmol/L), pero sin evidencia clínica de raquitismo. Para estos niños con deficiencia subclínica de vitamina D, se indica una dosis de reemplazo de 400 UI diarias en niños menores de un mes de edad y hasta 1000 UI diarias para niños mayores. Para los niños que reciben tratamiento por raquitismo por deficiencia de vitamina D, las concentraciones séricas de calcio, fósforo, fosfatasa alcalina y la proporción de calcio / creatinina en la orina deben medirse cuatro semanas después de comenzar el tratamiento. Después de tres meses de terapia, se deben repetir estas pruebas y obtener radiografías para documentar la curación de las lesiones raquíticas.
Con menor frecuencia, la deficiencia de calcio en la dieta puede causar raquitismo nutricional. Esto se sugiere por la presencia de raquitismo en países donde la incidencia de raquitismo hipocalcémico es alta, a pesar de la abundante luz solar y la exposición adecuada (en ausencia de protector solar), aunado a concentraciones séricas normales de vitamina D. Debido a que los niños que tienen deficiencia de calcio pueden tener requerimientos más altos de lo esperado para la vitamina D, deben tratarse con suplementos tanto de calcio como de vitamina D.
Deficiencia de 1-alfa-hidroxilasa
Conocida anteriormente como raquitismo dependiente de la vitamina D tipo I, es causada por una deficiencia hereditaria de la enzima 1-alfa-hidroxilasa, que es responsable de la conversión de 25OHD a 1, 25-dihidroxivitamina D. Los hallazgos bioquímicos característicos de la deficiencia de 1-alfa-hidroxilasa son niveles séricos normales de 25OHD y niveles bajos de 1,25 (OH)2D. El tratamiento es con dosis fisiológicas de 1,25 (OH)2D3 (calcitriol) o 1-alfa-OHD3 (alfacalcidol).
Resistencia Hereditaria a la Vitamina D
Anteriormente conocida como raquitismo dependiente de la vitamina D tipo II, es un trastorno raro caracterizado por la resistencia de los órganos diana a la vitamina D. Generalmente es causada por mutaciones en el gen que codifica el receptor de la vitamina D. La gravedad clínica y la respuesta al tratamiento con 1,25 (OH)2D es muy variable.
Prevención
Para prevenir la deficiencia de vitamina D, se recomienda la suplementación con vitamina D (400 UI/Día) para todos los bebés alimentados con leche materna exclusiva. La suplementación debe comenzar en la primera semana de vida. Los suplementos deben continuarse hasta que el bebé ingiera por lo menos 400 UI de vitamina D diariamente a través de fórmula, leche u otras fuentes de alimentos complementarios.
Además, se debe administrar un suplemento de vitamina D a todos los bebés que no son amamantados y que ingieren menos de 1000 ml. de leche o fórmula fortificada con vitamina D por día. Los niños mayores de un año de edad y los adolescentes deben recibir 600 UI de vitamina D por día a través de la dieta (por ejemplo, 1000 ml de leche fortificada con vitamina D por día) o suplementos.
Tratamiento del Raquitismo Fosfopénico
El Burosumab, un anticuerpo monoclonal contra el FGF23, es una nueva opción terapéutica para todas las personas con XLH. Antes de que se desarrollara el burosumab, el tratamiento consistía en la administración oral de fosfato y calcitriol. La selección de pacientes para la terapia con burosumab depende de la edad del paciente, los síntomas y el antecedente de tratamiento. Para los niños que han sido tratados con fosfato y calcitriol con pocos resultados y/o efectos secundarios graves, se recomienda cambiar a burosumab. En ensayos a corto plazo en niños con XLH, burosumab normalizó la concentración de fosfato sérico y mejoró el dolor, la función física, el raquitismo y el crecimiento lineal.
Para los niños recién diagnosticados con XLH, se recomienda iniciar el tratamiento con burosumab en lugar de fosfato y calcitriol. Es probable que el burosumab sea eficaz para estos niños, mientras que la mayoría de los niños tratados con fosfato y calcitriol continúan teniendo algún deterioro físico y funcional, así como los inconvenientes de este tipo de tratamiento, que incluye poca palatabilidad y la necesidad de una dosificación frecuente de fosfato, monitorización, y ajuste de dosis.
Si el burosumab no está disponible, los pacientes con XLH pueden ser tratados con fosfato y calcitriol. El fosfato se administra para reemplazar las pérdidas renales, y el calcitriol es necesario para aumentar la absorción intestinal de fosfato y calcio, y para prevenir el hiperparatiroidismo secundario. Esta terapia se continúa al menos durante la adolescencia; es controvertido si los adultos deben continuar la terapia de forma rutinaria.
Referencias Bibliográficas
Rauch F. The rachitic bone. Endocr Dev 2003; 6:69.
Misra M, Pacaud D, Petryk A, et al. Vitamin D deficiency in children and its management: review of current knowledge and recommendations. Pediatrics 2008; 122:398.
Oestreich AE. The acrophysis: a unifying concept for understanding enchondral bone growth and its disorders. II. Abnormal growth. Skeletal Radiol 2004; 33:119.
Chapman T, Sugar N, Done S, et al. Fractures in infants and toddlers with rickets. Pediatr Radiol 2010; 40:1184.
Kim S, Park CH, Chung YS. Hypophosphatemic osteomalacia demonstrated by Tc-99m MDP bone scan: a case report. Clin Nucl Med 2000; 25:337.
Carvalho NF, Kenney RD, Carrington PH, Hall DE. Severe nutritional deficiencies in toddlers resulting from health food milk alternatives. Pediatrics 2001; 107:E46.
Robinson PD, Högler W, Craig ME, et al. The re-emerging burden of rickets: a decade of experience from Sydney. Arch Dis Child 2006; 91:564.
Prasad C, Cummings E. Rickets presenting as gross motor delay in twin girls. CMAJ 2018; 190:E565.
Muhe L, Lulseged S, Mason KE, Simoes EA. Case-control study of the role of nutritional rickets in the risk of developing pneumonia in Ethiopian children. Lancet 1997; 349:1801.
Najada AS, Habashneh MS, Khader M. The frequency of nutritional rickets among hospitalized infants and its relation to respiratory diseases. J Trop Pediatr 2004; 50:364.
Whyte MP. Physiological role of alkaline phosphatase explored in hypophosphatasia. Ann N Y Acad Sci 2010; 1192:190.
Baroncelli GI, Bertelloni S, Ceccarelli C, et al. Bone turnover in children with vitamin D deficiency rickets before and during treatment. Acta Paediatr 2000; 89:513.
Thacher TD, Fischer PR, Singh RJ, et al. CYP2R1 Mutations Impair Generation of 25-hydroxyvitamin D and Cause an Atypical Form of Vitamin D Deficiency. J Clin Endocrinol Metab 2015; 100:E1005.
Gonzalez Ballesteros LF, Ma NS, Gordon RJ, et al. Unexpected widespread hypophosphatemia and bone disease associated with elemental formula use in infants and children. Bone 2017; 97:287.
Lim YH, Ovejero D, Sugarman JS, et al. Multilineage somatic activating mutations in HRAS and NRAS cause mosaic cutaneous and skeletal lesions, elevated FGF23 and hypophosphatemia. Hum Mol Genet 2014; 23:397.
Riminucci M, Collins MT, Fedarko NS, et al. FGF-23 in fibrous dysplasia of bone and its relationship to renal phosphate wasting. J Clin Invest 2003; 112:683.
Mohn A, De Leonibus C, de Giorgis T, et al. Hypophosphatasia in a child with widened anterior fontanelle: lessons learned from late diagnosis and incorrect treatment. Acta Paediatr 2011; 100:e43.
