Hemofilia: Fisiopatogenia, Diagnóstico y Tratamiento.
Las hemofilias son trastornos hemorrágicos congénitos secundarios a déficit en el factor VIII (hemofilia A), IX (hemofilia B) o XI (hemofilia C) de la coagulación. Las hemofilias A y B tienen una herencia ligada al cromosoma X y los pacientes generalmente tienen antecedentes de hemorragia desde el nacimiento, como puede ser un cefalohematoma, hemorragia al desprendimiento del cordón umbilical y/o durante la circuncisión.
Hemofilia A o Clásica
Se trata de un defecto en la síntesis o disfunción del factor VIII de la coagulación. Tiene una incidencia en uno de cada 5000 a 7000 recién nacidos vivos. El factor VIII es una proteína coagulante sintetizada en el hígado que regula la activación del factor X de la vía intrínseca de la coagulación. Al estar ligada al cromosoma X, la hemofilia A se presenta en hombres homocigotos. Todos los pacientes tienen niveles normales del factor de von Willebrand.
Clasificación
La hemofilia A se clasifica en leve, moderada o grave dependiendo de la actividad coagulante del factor VIII y de la gravedad de la hemorragia.
| Gravedad | F Vlllc % U/ml | F IXc % U/ml | Hemorragia | % de incremento recomendado del factor VIII con concentrado de factor VIII* |
|---|---|---|---|---|
| Hemofilia A Grave | <1 | 100 | Sangrado espontáneo en las articulaciones o los músculos | 50 a 100% mantener la infusión de factor VIII por al menos dos semanas con un mínimo de 50% |
| Hemofilia A Moderada | 1 a 5 | 100 | Sangrado espontáneo ocasional; sangrado prolongado con trauma menor o cirugía | 25 a 50% mantener la infusión de manera continua al menos 72 hrs o administrar dos dosis diarias del concentrado. |
| Hemofilia A Leve | 6 a 30 | 100 | Sangrado severo con trauma o cirugía mayor, sangrado espontáneo es raro. | 15 a 25% en una infusión continua. |
| Hemofilia B Grave | 100 | <1 | Sangrado espontáneo en las articulaciones o los músculos | |
| Hemofilia B Moderada | 100 | 1 a 5 | Sangrado espontáneo ocasional; sangrado prolongado con trauma menor o cirugía | |
| Hemofilia B Leve | 100 | 6 a 30 | Sangrado severo con trauma o cirugía mayor, sangrado espontáneo es raro. | |
| Gravedad de las Hemofilias A y B con base en % de actividad y gravedad de la hemorragia. | Cada unidad de factor VIII que se administra, que es la cantidad que hay en 1 ml de plasma normal, eleva la concentración de plasma del receptor en 2% por kg de peso corporal. | |||
Cuadro Clínico
La predisposición a la hemorragia depende del nivel del factor VIII y puede ocurrir en cualquier parte del organismo. Los pacientes con hemofilia A a menudo tienen sangrado intraarticular (cadera, rodillas, tobillos, hombros, codos y muñecas), hematomas en tejidos blandos (músculos), hemorragias internas (sistema digestivo, genitourinario y sistema nervioso central), hemorragia mucocutánea y hemorragia importante trans- o postquirúrgica.
Sin embargo, los pacientes con hemofilia A pueden permanecer asintomáticos hasta la etapa adulta y expresar el trastorno ante un traumatismo o cirugía mayor. En la hemofilia moderada, la enfermedad se manifiesta posterior a traumatismos o cirugías menores (como una extracción dental). La hemofilia A grave se manifiesta al nacimiento o durante el primer año de vida con hemorragia espontánea, durante la circuncisión o sangrado en cavidades.
Diagnóstico
El diagnóstico es clínico, aunado a los antecedentes familiares positivos en un 75% de los casos y el nivel de actividad coagulante del factor VIII. El tiempo de tromboplastina parcial activada (TPT) se encuentra alargado, mientras que el tiempo de protrombina (TP), de hemorragia el fibrinógeno y las plaquetas, son normales. Como ya vimos, el grado de actividad del factor VIII determinará la gravedad de la enfermedad. El factor de von Willebrand es normal.
Se deben descartar otras posibles causas de alargamiento del TPT, tales como hepatopatía, déficit de vitamina K, uso de heparinas, deficiencia de los factores IX, XI, XII y anticoagulante lúpico. Además, es importante la identificación de mujeres portadoras de hemofilia A, cuyo nivel de factor VIII es el 50% del normal y su nivel de antígeno VIII es normal.
Tratamiento de la Hemofilia A
El tratamiento se basa en la administración de crioprecipitados, concentrado liofilizado y factor VIII recombinante. El paciente con hemofilia A que es transfundido con concentrados que contienen factor VIII tiene un mayor riesgo de infección por el VIH I y II y el virus de la hepatitis (A, B y C). La administración crónica del concentrado de factor VIII puede ocasionar la formación de anticuerpos antifactor VIII, disminuyendo así su eficacia. Ante dichas situaciones se puede hacer uso de inmunoglobulina IV antiidiotipo con ciclofosfamida o factor VII recombinante (fVIIra).
En un paciente hemofílico con hemorragia se recomienda la administración de 60 U/kg de crioprecipitado, las cuales contienen 80 a 120 unidades de factor VIII, 250 mg de fibrinógeno, 30% de factor XIII y 30 a 70% de factor de von Willebrand. Se requieren cerca de 1000 unidades de factor VIII para elevar su concentración y proveer de su efecto durante 12 hrs (vida media). El acetato de desmopresina a dosis de 0.3 µg/kg/24 hrs. puede aumentar dos a tres veces los niveles del factor VIII.
En casos críticos y ausencia de factor VIII, se puede administrar factor VII recombinante activado o antifibrinolíticos, como el ácido tranexámico. En los pacientes con hemofilia A se debe evitar el uso de antiagregantes plaquetarios y la evacuación de la hemartrosis.
Hemofilia B o Enfermedad de Christmas
Se trata igualmente de un trastorno hemorrágico ligado al cromosoma X y clínicamente indistinguible de la hemofilia A. Su incidencia es de uno por cada 30,000 recién nacidos vivos varones. El factor IX es una proenzima monocatenaria dependiente de la vitamina K, la cual se convierte en una proteasa activada por el factor XIa o por el complejo factor tisular/VIIa. Su diagnóstico requiere pruebas de laboratorio específicas al ser clínicamente indistinguible de la hemofilia A.
En pacientes con hemorragia, el factor IX se administra con plasma fresco congelado y en emergencias con concentrados del complejo protrombínico. Hoy en día se cuenta ya con factor IX recombinante o factor IX monoclonal purificado. Cabe resaltar que el nivel de factor IX necesario para el control de la hemostasia en pacientes con hemofilia B es menor en comparación al nivel del factor VIII en la hemofilia A. Una unidad de factor IX/Kg aumenta el nivel plasmático de este factor en un 1% en 0.01 U/ml; por tanto, en una hemorragia aguda el factor IX deberá mantenerse en infusión cada 24 hrs.
Por último, la transfusión crónica en estos pacientes no solo aumenta el riesgo de infecciones virales, sino que al usar derivados del complejo protrombínico puede ocurrir trombosis; principalmente en pacientes inmovilizados o con disfunción hepática.
Hemofilia C
La hemofilia C es un trastorno autosómico no completamente recesivo y se han identificado 16 mutaciones diferentes para deficiencia del factor XI de la coagulación. Su prevalencia es elevada en los judíos ashkenazi. Las pruebas de coagulación preoperatorias no predicen la hemorragia; por tanto, es necesario una alta sospecha clínica con base en los antecedentes clínicos y familiares, así como la exploración física. La deficiencia congénita del factor XI es rara y no ocasiona manifestaciones hemorrágicas graves y no existe una correlación entre el nivel del factor XI y la tendencia a la hemorragia.
Los pacientes homocigotos tienen una leve tendencia hemorrágica, la cual ocurre generalmente durante cirugías. La enfermedad puede ser igual de grave en heterocigotos y la tendencia es diferente en personas con niveles similares de factor XI, pudiendo variar el grado de hemorragia en una misma persona.
Referencias Bibliográficas
Hartmann J, Croteau SE. 2017 Clinical trials update: Innovations in hemophilia therapy. Am J Hematol. 2016;91(12):1252-1260.
Peyvandi F, Mannucci PM, Garagiola I, et al. A Randomized Trial of Factor VIII and Neutralizing Antibodies in Hemophilia A. N Engl J Med. 2016;374(21):2054-64
