Citomegalovirus: Diagnóstico y Tratamiento de la Infección Congénita.

La infección congénita por citomegalovirus es común en todo el mundo. Es la principal causa de sordera neurosensorial no hereditaria y puede causar otras discapacidades del desarrollo neurológico a largo plazo, como parálisis cerebral, discapacidad intelectual, visual y convulsiones. Al nacer, la mayoría de los bebés con CMV congénito están asintomáticos, pero aproximadamente el 10% presenta síntomas. Revisamos a continuación las claves para su diagnóstico y tratamiento.

Contenidos del Tema

Los bebés con infección congénita por citomegalovirus se clasifican según la presencia o ausencia de síntomas aparentes en el momento del nacimiento.

El término “sintomático” se refiere a los bebés con uno o más síntomas al momento del nacimiento.
El término “asintomático” se refiere a los bebés sin síntomas aparentes al nacer, aunque algunos de ellos pueden desarrollar sordera o síntomas sutiles posteriormente.
El término “asintomático con pérdida auditiva aislada” se refiere a los bebés con pérdida auditiva aislada al nacer, pero sin otros síntomas.

En los estudios de infección congénita por citomegalovirus, después del advenimiento del cribado auditivo universal en recién nacidos, la clasificación de la infección en estos últimos bebés como “sintomática” o “asintomática” es inconsistente. Históricamente, se clasificaron como “asintomáticos” porque la pérdida de la audición puede no haberse detectado al nacer. Sin embargo, con el cribado auditivo universal para recién nacidos, muchos de ellos reciben atención médica en el período neonatal. Se considera que estos bebés representan una categoría distinta porque no están verdaderamente asintomáticos, pero su enfermedad es generalmente más leve que la de los bebés sintomáticos.

Virología

El citomegalovirus (CMV) es un miembro de la familia del herpesvirus, junto con el virus de Epstein-Barr, los virus del herpes simple 1 y 2, el virus de la varicela zoster y los virus del herpes humano (HHV) -6, -7 y -8. Estos virus comparten propiedades estructurales, incluido un genoma de ADN lineal de doble cadena, una cápside vírica icosaédrica y una envoltura viral.

Al igual que otros herpesvirus, el CMV tiene propiedades biológicas de latencia y reactivación. Durante la infección latente por CMV, se puede detectar un bajo nivel de replicación del virus y el genoma viral puede estar presente en las células mononucleares de la sangre periférica y médula ósea. Las infecciones recurrentes por CMV se producen a través de la reactivación de la cepa endógena de CMV del huésped o la reinfección con una nueva cepa exógena. Las cepas de CMV pueden compartimentarse, de tal manera que la cepa en la orina, por ejemplo, puede ser diferente de la de la sangre, los ojos o el sistema nervioso central.

El CMV se replica lentamente, a menudo toma hasta 24 horas para producir progenie en células infectadas y de varios días a semanas para producir un efecto citopático visible en líneas celulares de laboratorio. Las muestras clínicas con altos títulos de virus, tales como muestras de orina o saliva de recién nacidos infectados congénitamente, tienen múltiples focos de daño citopático visibles a los pocos días de la incubación, mientras que las muestras clínicas con bajos títulos de virus pueden requerir de una a tres semanas de incubación para mostrar el efecto citopático focal clásico.

Epidemiología

La infección congénita por citomegalovirus (CMV) ocurre en todo el mundo, con una prevalencia del 0.6% en los países desarrollados. La tasa de infección congénita por CMV, pero no necesariamente la enfermedad congénita, es proporcional a la seroprevalencia de CMV en mujeres en edad fértil. En áreas de alta seroprevalencia de CMV (80 a 100%), las tasas de infección congénita por citomegalovirus varían de 1 a 5%, mientras que en áreas de seroprevalencia de CMV relativamente baja (40 a 70%), las tasas de infección congénita por CMV varían de 0.4 a 2%.

La infección materna por CMV durante el embarazo generalmente se debe al contacto cercano con niños pequeños, en particular aquellos que asisten a guarderías. El riesgo de transmisión vertical al feto es mucho mayor con la infección materna primaria que con la infección recurrente (32 versus 1.4%). Otros factores que pueden influir en la transmisión de la infección por CMV durante el embarazo incluyen la edad materna y la paridad (mayor riesgo en mujeres primigestas jóvenes).

Los bebés infectados como resultado de una infección materna primaria tienen más probabilidades de tener síntomas al nacer y sufrir secuelas a largo plazo que los infectados como resultado de la infección materna recurrente por CMV. El riesgo de pérdida de audición, sin embargo, parece ser similar en ambos grupos. Las secuelas parecen ser más graves cuando la infección se adquiere durante el embarazo, particularmente en el primer trimestre. Sin embargo, la infección materna congénita sintomática puede resultar de una infección materna en cualquier trimestre del embarazo.

Presentación Clínica

El feto puede tener infección subclínica o manifestar enfermedad por CMV en el útero. El diagnóstico y manejo de la infección congénita a menudo comienza cuando el feto todavía está en el útero. Los hallazgos en la ecografía prenatal que pueden sugerir enfermedad por CMV en el feto incluyen calcificaciones periventriculares, ventriculomegalia, anormalidades migratorias del cerebro (polimicrogiria, paquigiria y lisencefalia), microcefalia, intestino fetal hiperecogénico, restricción de crecimiento fetal, ascitis y/o derrame pleural y hepatoesplenomegalia.

Neonato Sintomático

Aproximadamente el 10% de los neonatos con infección congénita por citomegalovirus tienen síntomas al nacer. Los hallazgos clínicos en el neonato sintomático son similares a los de otras infecciones congénitas:

Petequias (54 a 76%)
Ictericia (38 a 67%)
Hepatoesplenomegalia (39 a 60%)
Tamaño pequeño para edad gestacional (39 a 50%).
Microcefalia (36 a 53%)
Pérdida auditiva neurosensorial (presente al nacer en 34%)
Letargo y/o hipotonía (27%).
Mala succión (19%)
Coriorretinitis (11 a 14%)
Convulsiones (4 a 11%)
Anemia hemolítica (11%)
Neumonía (8%)

La sordera es una secuela común del CMV congénito y se detecta en un tercio a la mitad de los lactantes con enfermedad sintomática. La pérdida de audición asociada a la infección sintomática puede ser detectable al nacer, pero en 18 a 30% de los casos se retrasa su presentación. La pérdida de audición asociada con el CMV sintomático congénito suele ser progresiva (18 a 63%), y con el tiempo se vuelve severa a profunda en el oído afectado del 78% de los niños.

La coriorretinitis es la anomalía ocular más común en los bebés sintomáticos y se correlaciona con un mal resultado del desarrollo neurológico a largo plazo. Otros hallazgos en el examen ocular pueden incluir cicatrices de la retina, atrofia óptica, pérdida de la visión central o estrabismo. Las cataratas y el microftalmos no son típicos en los bebés con CMV congénito y sugieren una enfermedad distinta. La ascitis, la miocarditis, la miocardiopatía, las trabeculaciones ventriculares y la enterocolitis son hallazgos menos frecuentes en los neonatos sintomáticos.

Enfermedad Grave

Aproximadamente del 8 al 10% de los recién nacidos con infección congénita por citomegalovirus sintomática tienen una enfermedad grave y potencialmente mortal. Los bebés prematuros y aquellos con trastornos inmunitarios primarios de las células T o las células Natural Killer tienen un mayor riesgo de mortalidad por infección congénita por citomegalovirus.

Muchos bebés con enfermedad fulminante en el momento de la presentación mueren a los pocos días o semanas a pesar del tratamiento antiviral y las medidas de soporte en cuidados intensivos neonatales. La mortalidad entre estos bebés puede ser de hasta 30%, mientras que la tasa de mortalidad general entre los bebés con infección congénita por citomegalovirus es aproximadamente del 4 al 8% en el primer año de vida.

La mayoría de los bebés mueren a causa de un síndrome hemofagocítico asociado a infección viral o enfermedad grave del hígado, los pulmones, la médula ósea o el sistema nervioso central. En los sobrevivientes, la ictericia y la hepatoesplenomegalia pueden remitir, pero persisten las secuelas neurológicas (p.e. microcefalia, discapacidad intelectual, parálisis cerebral y trastornos de la audición).

Bebés Prematuros

25 a 35% de los bebés con CMV congénito sintomático nacen con <37 semanas de gestación. Los recién nacidos prematuros <32 semanas de gestación con CMV congénito sintomático tienen más probabilidades de presentar neumonitis, sepsis viral, trombocitopenia y coinfecciones, y menos probabilidades de tener microcefalia o calcificaciones intracraneales que los recién nacidos a término.

Hallazgos de Laboratorio

Las anomalías típicas de laboratorio asociadas con CMV congénito sintomático incluyen:

Transaminasas hepáticas elevadas (50 a 83%)
Trombocitopenia (48 a 77%)
Bilirrubina sérica directa e indirecta elevadas (36 a 69%)

Otros hallazgos menos comunes incluyen anemia hemolítica, neutropenia, linfopenia, linfocitosis o reacción leucemoide. En los recién nacidos que se someten a una punción lumbar, las proteínas del líquido cefalorraquídeo pueden estar elevadas.

Neuroimagen

Las imágenes cerebrales por ecografía, tomografía computarizada (TAC) no contrastada o imágenes de resonancia magnética (IRM) muestran anomalías en el 70% de los lactantes con infección congénita por citomegalovirus sintomática. Los hallazgos en neuroimagen incluyen:

Calcificaciones intracraneales, generalmente periventriculares (34 a 70%)
Vasculopatía lenticulostriada (27 a 68%)
Enfermedad de la sustancia blanca (22 a 57%).
Ventriculomegalia (10 a 53%)
Anormalidades migratorias (10 a 38%)
Leucomalacia periventricular y anomalías quísticas (11%)

Los hallazgos adicionales que se han informado incluyen adherencias ventriculares, atrofia cerebral, disgenesia del cuerpo calloso e hipoplasia cerebelosa. Las anomalías en la neuroimagen, en particular la microcefalia y las calcificaciones intracraneales, se correlacionan con un mal resultado a largo plazo del desarrollo neurológico.

Infección Asintomática

Aproximadamente el 90% de los recién nacidos infectados congénitamente con CMV están aparentemente asintomáticos al nacer. Se han observado diferencias sutiles, como un menor peso al nacer y una edad gestacional ligeramente más temprana, en recién nacidos con infección congénita por citomegalovirus asintomática. 10 a 15% de los recién nacidos aparentemente asintomáticos experimentan pérdida auditiva neurosensorial.

Las anormalidades oculares, incluyendo lesiones retinianas y estrabismo, ocurren en 1 a 2% de los bebés con CMV congénito aparentemente asintomático, pero rara vez amenazan la vista. En la neuroimagen se observan hallazgos de leucomalacia periventricular, ventriculomegalia y calcificaciones puntuales en 5 a 20% de recién nacidos asintomáticos con infección congénita por citomegalovirus.

Bebés asintomáticos con pérdida auditiva aislada

Aproximadamente del 10 al 15% de los recién nacidos aparentemente asintomáticos con infección congénita por citomegalovirus presentan pérdida auditiva neurosensorial. Algunos tienen sordera congénita y pueden reprobar el cribado auditivo en uno o ambos oídos. Los programas universales de cribado auditivo para recién nacidos pueden identificar algunos de estos casos asintomáticos.

Complicaciones tardías

Aproximadamente del 70 al 80% de los bebés sintomáticos al nacer desarrollan complicaciones tardías que pueden incluir pérdida de la audición, discapacidad visual, anomalías dentales y diversos grados de discapacidad intelectual y retraso del desarrollo psicomotor. La pérdida de la audición es, con mucho, la secuela tardía más común observada en bebés asintomáticos con infección congénita, ocurriendo en 10 a 15%

Diagnóstico

Se requiere de un alto índice de sospecha para el diagnóstico oportuno. Las manifestaciones de la infección congénita por citomegalovirus son variables e inespecíficas, y los bebés pueden presentar la mayoría, algunos o solo un signo clínico o síntoma. El CMV congénito debe sospecharse en los siguientes escenarios clínicos:

Signos y síntomas compatibles con enfermedad congénita por CMV.
Neuroimagen anormal compatible con CMV.
Recién nacidos con pérdida auditiva neurosensorial.
Madres con infección por CMV confirmada o probable durante el embarazo.
Recién nacidos inmunocomprometidos.

El diagnóstico de laboratorio de la infección congénita por citomegalovirus se logra mediante el aislamiento o la detección molecular de CMV a partir de muestras de orina o saliva recolectadas en las primeras tres semanas de vida. Las muestras de orina son preferibles a las de saliva para las pruebas de CMV. Aunque la saliva es más fácil de recolectar, son más susceptibles a los errores de muestreo (es decir, una cantidad inadecuada). Además, pueden ocurrir falsos positivos en bebés con madres infectadas con CMV debido a la contaminación de la muestra de saliva con leche materna retenida en la boca del recién nacido.

El cultivo vírico, el cultivo modificado y la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) son las pruebas de diagnóstico preferidas para los recién nacidos con sospecha de infección congénita por citomegalovirus. La PCR es más sensible en comparación con el cultivo rápido y puede ser más precisa, especialmente si la muestra debe transportarse a un laboratorio de referencia a gran distancia. Además, la PCR proporciona resultados cuantitativos. La mayoría de los recién nacidos con CMV congénito tienen niveles altos de ADN de CMV en orina y saliva. Si se detecta un nivel bajo en la PCR de CMV, los resultados deben confirmarse mediante cultivo o repetir las pruebas de PCR.

Diagnóstico Prenatal

El diagnóstico de la infección por CMV in utero se puede realizar mediante cultivo viral o detección de ADN de CMV en líquido amniótico, o mediante la medición de anticuerpos IgM contra CMV en sangre del feto sintomático.

Del nacimiento a tres semanas de edad

El diagnóstico de infección congénita por CMV se puede establecer dentro de las primeras tres semanas de vida mediante la detección de CMV en la orina o la saliva. Se deben realizar pruebas tan pronto como se sospeche el diagnóstico para que la terapia antiviral adecuada, si está indicada, pueda iniciarse rápidamente.

Tres semanas a un año

Después de tres semanas, la detección de CMV en orina o saliva puede indicar una infección congénita o adquirida de CMV. La infección adquirida por CMV suele ser clínicamente benigna. La infección congénita puede diagnosticarse retrospectivamente mediante análisis de PCR de muestras de sangre seca (tarjetas de Guthrie) obtenidas para el cribado neonatal.

La detección de CMV (por cualquiera de estos métodos) en un bebé sintomático a la edad de tres semanas a un año sugiere, pero no confirma, la infección congénita por citomegalovirus debido a la posibilidad de una infección postnatal. Por lo general, no es factible establecer un diagnóstico de infección congénita por citomegalovirus después del primer año de vida.

Tratamiento

Un pequeño subconjunto de neonatos con infección congénita por citomegalovirus sintomática tiene una presentación grave y potencialmente mortal (p. Ej., sepsis, miocarditis, compromiso neurológico grave). Las medidas de soporte para el neonato sintomático con enfermedad grave o potencialmente mortal pueden incluir:

Fluidoterapia.
Transfusión de plaquetas y otros hemoderivados.
Control de las convulsiones.
Suministro de oxígeno y soporte ventilatorio.
Apoyo nutricional
Tratamiento antimicrobiano para infecciones bacterianas secundarias.

Tratamiento Antiviral

El ganciclovir intravenoso (IV) y su profármaco disponible por vía oral, el valganciclovir, son los agentes antivirales de primera elección para el tratamiento de la enfermedad congénita por citomegalovirus. Estos medicamentos se han evaluado en ensayos clínicos multicéntricos y aleatorizados en recién nacidos con infección congénita sintomática por CMV y han demostrado un beneficio cuando el tratamiento se inicia dentro del primer mes de vida. Los antivirales foscarnet y cidofovir se reservan para casos de enfermedad refractaria por CMV, resistencia a ganciclovir, toxicidad por ganciclovir y coinfección con adenovirus.

A quién tratar

La decisión de tratar a un bebé infectado antivirales se basa en la presencia o ausencia de síntomas y en el estado inmunológico del bebé. Se recomienda el tratamiento antiviral para los bebés con infección congénita por citomegalovirus sintomática (es decir, los bebés con CMV congénito virológicamente confirmado y al menos un síntoma de órgano terminal). En bebés con infección congénita sintomática por CMV, se ha demostrado que el tratamiento con ganciclovir y valganciclovir mejora los resultados audiológicos y del desarrollo neurológico a largo plazo.

También se brinda terapia antiviral a los bebés con inmunodeficiencia primaria, independientemente del grado de los síntomas. Para los bebés con pérdida auditiva aislada, la opinión de los expertos varía en cuanto a si los beneficios de la terapia antiviral son mayores que los riesgos. Las decisiones sobre el tratamiento de estos bebés se individualizan. Generalmente, NO se debe iniciar la terapia antiviral en las siguientes circunstancias porque no hay pruebas suficientes de beneficio sobre los riesgos potenciales:

In utero: generalmente no se recomienda el tratamiento antiviral materno para la prevención o el tratamiento del CMV fetal.
Recién nacidos asintomáticos con audición normal

No se ha demostrado de manera concluyente que la terapia antiviral para bebés asintomáticos con infección congénita por CMV mejore los resultados audiológicos. Los recién nacidos identificados con infección congénita por CMV que están asintomáticos y audición normal son generalmente observados y se les brinda seguimiento para detectar signos de enfermedad clínica o pérdida de la audición.

Inicio del Tratamiento

La terapia antiviral debe iniciarse tan pronto como se confirmen las pruebas virológicas. Los ensayos clínicos que investigan la efectividad de la terapia antiviral en la enfermedad congénita por CMV han encontrado un beneficio cuando el tratamiento se inicia dentro de los primeros 30 días de vida.

Evaluación previa a tratamiento

Antes de comenzar el tratamiento antiviral, el neonato infectado debe someterse a una evaluación exhaustiva. Esto incluye lo siguiente:

Examen físico completo para identificar el grado total de afectación.
Biometría hemática completa con diferencial.
Transaminasas hepáticas, y bilirrubina total y directa.
Nitrógeno ureico en sangre (BUN) y creatinina.
Neuroimagen con ecografía, TAC o RM.
Pruebas audiológicas.
Examen oftalmológico.
Detección de ADN de CMV mediante PCR.

El ultrasonido es el estudio de neuroimagen inicial preferido para la mayoría de los bebés, pero se debe obtener una RM si hay hallazgos anormales en el examen (p. Ej., Microcefalia, déficits focales, aumento o disminución del tono), si hay evidencia de enfermedad del CMV clínicamente significativa, o si el ultrasonido es anormal.

Esquema de tratamiento antiviral

La elección del agente antiviral inicial (IV ganciclovir vs. valganciclovir oral) depende de la gravedad de la enfermedad. Por lo general, se indica inicialmente ganciclovir por vía intravenosa para el tratamiento de la infección congénita por citomegalovirus en bebés con cualquiera de los siguientes criterios:

Sepsis viral
Neumonitis
Miocarditis
Hepatitis grave
Enterocolitis
Trombocitopenia grave y refractaria.
Retinitis grave
Enfermedad neurológica grave.
Trastorno inmunitario primario subyacente independientemente del grado de síntomas

En los bebés con retinitis asociada a CMV grave que amenace la vista, la terapia antiviral sistémica puede no ser suficiente y se requerirá terapia antiviral intraocular. Los bebés que carecen de manifestaciones potencialmente mortales pueden iniciarse con el valganciclovir oral si sólo están levemente sintomáticos, no tienen compromiso respiratorio, toleran la alimentación oral y ganan peso.

Dosis, duración y vía de administración

La dosis de ganciclovir es de 6 mg/kg administrada por vía intravenosa cada 12 horas. La dosis debe ajustarse en neonatos con insuficiencia renal y ajustarse con el aumento de peso infantil para mantener una dosis de 6 mg/kg. La dosis de antiviral adecuada es importante para evitar la resistencia. El ganciclovir debe administrarse a través de un catéter venoso central de ser posible. Si se anticipa un tratamiento breve (<2 semanas), se puede usar una vía periférica que funcione bien, siempre y cuando el sitio de punción se vigile cuidadosamente durante la infusión de ganciclovir.

Los bebés pueden pasar a la administración oral de valganciclovir si están clínicamente estables y son capaces de tomar medicamentos orales, generalmente después de dos a seis semanas. No se recomienda la administración por más de seis semanas de ganciclovir por vía intravenosa debido a los riesgos de toxicidad con el tratamiento prolongado. Después de la transición al valganciclovir oral, la terapia debe continuar durante un total de seis meses en la mayoría de los casos.

Se puede administrar más de seis meses de tratamiento con valganciclovir a los bebés con viremia, retinitis y enfermedad hepática persistentes, y para los niños con trastorno inmunitario primario. Se recomienda monitorear los niveles de ADN de CMV en bebés con síntomas graves y prolongar el tratamiento antiviral si la viremia no se resuelve después de seis meses. Si la viremia por CMV persiste, y particularmente si los niveles de carga viral de CMV aumentan con una terapia antiviral adecuada, se debe sospechar la aparición de resistencia vírica.

Enfermedad no Grave

La enfermedad no grave es definida más por la condición médica general del bebé que por los síntomas específicos. Los bebés con enfermedad que no amenaza la vida son aquellos que cumplen con TODOS los siguientes criterios:

Buena apariencia o levemente sintomático.
Respiratorio sin compromiso.
Tolerancia de la vía oral.
Estable y ganando peso.

Estos bebés generalmente carecen de afectación grave de órganos diana. Los ejemplos de enfermedades que no amenazan la vida incluyen microcefalia o calcificaciones intracraneales sin convulsiones ni encefalopatía; ictericia o hepatoesplenomegalia sin hepatitis severa o trombocitopenia refractaria; y la pérdida de audición aislada.

Los bebés con enfermedades que no amenazan la vida se tratan con una solución oral de valganciclovir y se vigilan estrechamente para valorar la respuesta clínica. La dosis recomendada de valganciclovir es de 16 mg/kg por dosis administrada por vía oral cada 12 horas. La dosis debe ajustarse en neonatos con insuficiencia renal e incrementarse con el aumento de peso infantil para mantener una dosis de 16 mg/kg por dosis. Se recomiendan seis meses de tratamiento oral con valganciclovir en la mayoría de los casos de infección no grave.

Vigilancia

Los efectos adversos asociados al tratamiento con ganciclovir y valganciclovir incluyen:

Neutropenia
Trombocitopenia
Hepatotoxicidad
Nefrotoxicidad
Relacionados al catéter IV.

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