Sífilis: Revisión de una vieja conocida entre las ETS.

La sífilis es una infección causada por la bacteria Treponema pallidum. Si no se trata oportunamente, puede ocasionar complicaciones tardías importantes, incluyendo las cardiovasculares, gomosas y neurológicas. El tratamiento de la sífilis se basa en su clasificación por etapas: sífilis temprana (incluye sífilis primaria, secundaria y latente temprana); tardía (incluye la sífilis tardía latente, cardiovascular y gomosa); y neurosífilis (incluye enfermedad del sistema nervioso central y sífilis ocular en cualquier momento). Revisamos de manera breve lo que necesitas saber para mantenerte al día en tu práctica clínica.

La mayoría de los nuevos casos de sífilis se adquieren mediante transmisión sexual. Las manifestaciones clínicas dependen de la etapa de la enfermedad. Los estudios realizados en la era pre-antibiótica permiten una comprensión relativamente completa de la historia natural de la sífilis no tratada. A fines del siglo XIX, un médico noruego describió la evolución de la infección en más de 1400 pacientes con sífilis primaria y secundaria.

Debido a que se consideraba que los tratamientos disponibles en ese momento eran altamente tóxicos y de poco beneficio, los pacientes no recibían ningún tratamiento. Se obtuvieron datos adicionales de un estudio de 382 adultos con sífilis sometidos a autopsias entre 1917 y 1941. Esta compilación proporcionó confirmación patológica de las manifestaciones tardías de la sífilis. Finalmente, el infame estudio de Tuskegee realizado entre 1932 y 1972 recopiló datos sobre 431 hombres negros cuya sífilis no fue tratada.

Epidemiología de la Sífilis

T. pallidum, el organismo causante de la sífilis, se identificó por primera vez en 1905. Es una bacteria del orden Spirochaetales y es uno de varios treponemas estrechamente relacionados que causan enfermedades en el humano. T. pallidum mide aproximadamente 10 a 13 micras de largo, pero solo 0.15 micras de ancho, por lo que es demasiado delgado para ser visualizado por microscopía directa. Esta característica complica mucho el diagnóstico.

El organismo se puede ver con microscopía de campo oscuro, una técnica que emplea un condensador especial que arroja una luz oblicua. Cuando se le visualiza con este método, T. pallidum se describe como organismo delicado, en forma de sacacorchos, con espirales enrolladas. Exhibe un movimiento rotatorio característico con flexión y movimiento de ida y vuelta, características consideradas suficientemente particulares para ser diagnósticas.

Prevalencia e Incidencia

La Organización Mundial de la Salud (OMS) estima que a nivel mundial en 2012, hubo 18 millones de casos prevalentes de sífilis en adolescentes y adultos de 15 a 49 años, y 5.6 millones de casos nuevos. A partir del 2014, la mediana de casos fue de 17.2 por cada 100,000 mujeres y 17.7 casos por cada 100,000 hombres. La prevalencia más alta se reportó en la región del Pacífico Occidental (93 casos por c. 100,000 adultos), seguida por África (46.6 casos por c. 100,000 adultos) y las Américas (18 casos por c. 100,000 habitantes adultos).

Transmisión de T. pallidum

La transmisión de T. pallidum generalmente ocurre por contacto directo con una lesión infecciosa durante el sexo. Además, T. pallidum cruza fácilmente la placenta, lo que resulta en infección fetal. El contagio de sífilis a través de transfusión de sangre es muy raro debido a que todos los donantes son sometidos a pruebas de cribado y a que T. pallidum no puede sobrevivir más de 24 a 48 horas en condiciones de almacenamiento en bancos de sangre. La transmisión sexual requiere la exposición a lesiones abiertas con organismos presentes, características vistas con el chancro primario y con algunas de las manifestaciones de sífilis secundaria (condiloma plano). Dichas lesiones son muy infecciosas, con una eficacia de transmisión estimada de aproximadamente 30%.

Por el contrario, las lesiones cutáneas de la sífilis secundaria contienen pocos treponemas, y el riesgo de transmisión a través de la piel intacta es bajo. Los pacientes con sífilis latente temprana se consideran infecciosos. T. pallidum puede provocar infección dondequiera que ocurra la inoculación. Por tanto, el contacto con secreciones infectadas con casi cualquier tejido puede provocar una lesión de sífilis primaria en ese sitio, y la sífilis puede transmitirse besando o tocando a una persona que tenga lesiones activas en los labios, la cavidad oral, los senos o los genitales.

Por ejemplo, se ha identificado la transmisión de sífilis en hombres que tienen sexo con hombres (HSH) y que han referido que el sexo oral es su único factor de riesgo para la adquisición de la infección. La sífilis también se asocia con la transmisión y adquisición de otras infecciones de transmisión sexual (p.e. VIH). En un estudio sobre la incidencia del VIH en hombres con sífilis primaria y secundaria, 1 de cada 20 HSH fueron diagnosticados con VIH dentro del año posterior al diagnóstico de sífilis.

Fisiopatología

La comprensión de la fisiopatología de T. pallidum se ve obstaculizada por la incapacidad de cultivar a este organismo. Por tanto, el conocimiento sobre el crecimiento y metabolismo de esta bacteria son bastante limitados. Los datos obtenidos de modelos animales y voluntarios forman la mayor parte de la información disponible sobre este patógeno.

Infección Local Temprana

T. pallidum inicia la infección cuando ingresa al tejido subcutáneo a través de abrasiones microscópicas. A pesar de un tiempo de división lento de aproximadamente 30 horas, la espiroqueta evade las respuestas inmunitarias tempranas del huésped y establece la lesión ulcerativa inicial, el chancro duro. Durante el período de replicación local temprano, algunas bacterias establecen infección en los ganglios linfáticos regionales a los que drenan, con posterior diseminación.

T. pallidum provoca una respuesta inmune celular innata y adaptativa en la piel y sangre. La respuesta inmune del huésped comienza con la infiltración lesional de leucocitos polimorfonucleares, que pronto son reemplazados por linfocitos T. En un estudio de 23 pacientes con sífilis secundaria, se obtuvieron leucocitos a partir de lesiones sifilíticas y células mononucleares de sangre periférica. En comparación con la sangre periférica, los fluidos de las lesiones se enriquecieron con células T CD4 + y CD8 +, monocitos activados, macrófagos y células dendríticas. Muchas de estas células dendríticas también expresan correceptores del VIH (por ejemplo, CCR5 y DC-SIGN), lo que puede explicar el vínculo epidemiológico entre la sífilis y la transmisión del VIH. Después de la infección por T. pallidum, se generan también respuestas inmunes humorales.

Esto conduce al desarrollo de una variedad de anticuerpos que pueden detectarse relativamente temprano en la evolución de la sífilis. En algunos aspectos, la respuesta inmune a T. pallidum es paradójica. Por un lado, las diversas respuestas inmunes durante la infección temprana parecen ser eficaces, ya que coinciden con la resolución del chancro primario, incluso en ausencia de tratamiento. Sin embargo, a pesar de este control inmune aparente, se produce al mismo tiempo la diseminación de espiroquetas, lo que lleva a manifestaciones clínicas posteriores de sífilis secundaria o terciaria en pacientes no tratados.

Infección Tardía

La inmunidad celular es importante para el control de la sífilis en la infección experimental y probablemente contribuya a la patogénesis de la sífilis tardía. El período de latencia prolongado, que es característico de la mayoría de los tipos de sífilis tardía, sugiere que los mecanismos inmunes pueden estar involucrados en una de dos formas. Por un lado, el deterioro de la inmunidad con el envejecimiento puede facilitar el recrudecimiento de un pequeño número de treponemas que han sobrevivido. Por el otro, un huésped hipersensible parcialmente inmune puede reaccionar a la presencia de treponemas, generando una respuesta inflamatoria crónica.

Las gomas, o sífilis benigna tardía que a menudo afectan la piel, las vísceras u otros tejidos (p.e. huesos, cerebro, vísceras abdominales), se caracterizan patológicamente por la presencia de granulomas, un hallazgo compatible con una reacción de hipersensibilidad celular. Los estudios experimentales, con sujetos humanos que fueron inoculados en piel con pequeños números de T. pallidum vivo, encontraron que las gomas se desarrollaron sólo en aquellos que tenían sífilis previa. Esto sugiere que el desarrollo de gomas requiere una respuesta inmune insuficiente para proteger, pero lo suficientemente importante como para causar daño tisular y la formación de granulomas en el huésped reinfectado.

La sífilis cardiovascular con afectación de la aorta ascendente y la válvula aórtica es una consecuencia de la vasculitis del vasa vasorum (“endarteritis obliterante”). La vasculitis de vasos pequeños es una manifestación común de etapas secundarias y tardías de la sífilis, como lo demuestra la presencia de linfocitos y células plasmáticas que se infiltran en los vasos sanguíneos y los tejidos perivasculares.

Clínica de la Sífilis

Los pacientes con sífilis pueden presentar una amplia gama de síntomas según la etapa de la enfermedad. Otros tendrán evidencia serológica de sífilis basada en pruebas de laboratorio, pero no tendrán síntomas (es decir, sífilis latente). La sífilis generalmente se divide en etapas tempranas y tardías. La sífilis temprana comprende a la sífilis primaria y la secundaria, que generalmente ocurre dentro de semanas o meses después de la infección inicial, así como sífilis latente temprana (infección asintomática que se adquirió en los 12 meses previos).

Cuando los pacientes no reciben tratamiento durante las etapas iniciales de la sífilis, pueden progresar a una enfermedad latente tardía (que es asintomática) o desarrollar complicaciones importantes de la infección (sífilis terciaria). Los eventos clínicos que ocurren como consecuencia de la sífilis tardía pueden aparecer en cualquier momento a lo largo de 30 años después de la infección primaria y pueden involucrar una amplia variedad de tejidos. Los pacientes pueden presentar manifestaciones del sistema nervioso central (neurosífilis) en cualquier momento durante el curso de la enfermedad.

Sífilis Primaria

Posterior a un periodo de incubación de 21 días se presenta la sífilis primaria mediante su lesión característica, el chancro duro, y con duración de dos a seis semanas. Esta lesión primaria aparece en el sitio de inoculación, ya sea en pene, vagina, boca o ano. Es sobreelevada, de 1 a 2 cms. de diámetro de consistencia cartilaginosa, no dolorosa, de fondo limpio, sin exudado y por lo general única. Se acompaña de adenopatías regionales, por lo general bilaterales en región inguinal y que, al igual que el chancro, son de consistencia gomosa, no dolorosas y no supuran.

El chancro representa la infección local inicial, pero la  sífilis se disemina rápidamente ocasionando la infección sistémica. Esta diseminación puede o no estar asociada con síntomas sistémicos concurrentes, pero es la base fisiopatológica de la sífilis secundaria y/o posterior, incluida la neurosífilis.

Sífilis Secundaria

Posterior a esta primera fase, le sigue un periodo asintomático de seis a ocho semanas. Es entonces cuando aparece la clínica de la sífilis secundaria en alrededor del 25% de los pacientes no tratados, con una duración de otras dos a seis semanas. Se caracteriza por fiebre, adenopatías, afectación sistémica (meningismo, artritis, hepatitis, neuritis, uveítis, nefropatía, gastritis hipertrófica), exantema maculoeritematoso con afectación de palmas y plantas, y leucoderma sifilítico que forma el “collarete de Venus”.

Además, se pueden observar lesiones mucosas, en particular linguales con depapilación en “pradera segada”, zonas de foliculitis con alopecia parcheada “en trasquilones” y la lesión característica de la sífilis secundaria, el condiloma plano. Esta última lesión es altamente infectiva y se localiza en zona de pliegues (submamario, inguinal, escroto, axilas), en forma de placas no exudativas ligeramente sobreelevadas.

Sífilis Latente

Posterior a la sífilis secundaria se presenta un periodo de latencia, con una fase precoz (menos de un año) y una tardía (después del año). Durante la fase precoz se presentan cuadros similares a la sífilis secundaria. La sífilis latente se diagnostica ante la ausencia de síntomas , serología positiva y LCR normal. Si el LCR es patológico, aunque se cumplan los otros criterios, se determina como neurosífilis asintomática y se incluye en la sífilis terciaria.

Sífilis Terciaria

Esta etapa se presenta 20 a 30 años posterior a la infección primaria en hasta el 25 a 40% de los pacientes no tratados. La lesión cutánea característica es la goma, la cual es granulomatosa y única o múltiple y se puede localizar en cualquier órgano. A menudo se localiza en piel, mucosas o músculos. También es característica de la sífilis terciaria la vasculitis con necrosis de la media, con afectación típica de la aorta ascendente e insuficiencia valvular aórtica asociada.

Dentro de la sífilis terciaria ocurre la neurosífilis, la cual puede ser asintomática (serología positiva y LCR patológico en ausencia de síntomas) o presentarse como una meningitis subaguda o crónica y accidentes cerebrovasculares. Existen dos cuadros de neurosífilis con afectación del parénquima: el tabes dorsal y la parálisis progresiva. El tabes dorsal es un cuadro de desmielinización de las astas posteriores de la médula espinal ocasionando ataxia sensitiva, en especial de las extremidades inferiores. Con el tiempo da lugar a lesiones cutáneas y deformidad articular (de Charcot).

La parálisis progresiva ocurre con degeneración del SNC, cambios de ánimo, alteración de la personalidad y alucinaciones, hiperreflexia, déficit en la memoria y el cálculo, alteraciones del lenguaje y del sistema vegetativo. De igual manera, son características las pupilas de Argyll-Robertson, las cuales reaccionan a la acomodación pero no al estímulo luminosos, y se observan también en el tabes dorsal.

Estudios que serán de utilidad

Se puede realizar la visualización directa de Treponema pallidum mediante inmunofluorescencia directa o microscopia de campo oscuro. Las lesiones ideales para toma de muestra son las más infectivas, es decir, el chancro duro y el condiloma plano. Sin embargo, este estudio ya no se realiza en la práctica clínica, ya que existen métodos mucho más precisos, prácticos y específicos como las pruebas serológicas.

Las pruebas serológicas son de dos tipos, las reagínicas (VDRL y RPR) y las treponémicas (FTA-ABS y TPHA). Las reagínicas son altamente sensibles pero poco específicas, por lo que ayudan a descartar el diagnóstico de cribado; mientras que las treponémicas son altamente específicas y ayudan a confirmar el diagnóstico. En la muestra de LCR el método diagnóstico de elección es VDRL. Ésta última prueba reagínica es la que vas a realizar de manera inicial ante la sospecha de sífilis en tu paciente. Se considera positiva con títulos >1/8. Si VDRL es positiva, entonces solicitas FTA-ABS para confirmar el diagnóstico.

Posterior a la infección, las primeras pruebas en positivizarse son las treponémicas, las cuales permanecen positivas a pesar de tratamiento. Las pruebas reagínicas, por otro lado, tardan más en positivizarse, se pueden medir cuantitativamente, alcanzan cifras máximas en la sífilis secundaria y disminuyen si el tratamiento es efectivo. Por tanto, VDRL y RPR son útiles para monitorear la evolución y respuesta al tratamiento del paciente. De igual manera, se pueden utilizar para dar seguimiento en la neurosífilis, aunado al grado de pleocitosis del LCR. Esto último constituye el parámetro más sensible de respuesta al tratamiento.

Treponémicas (FTA-ABS y TPHA) Altamente específicas, permanecen positivas.	Reagínicas (VDRL RPR), altamente sensibles, útiles en el seguimiento.	Interpretación
Negativa	Negativa	Se descarta sífilis Sífilis muy precoz (menos de 3 semanas)
Positiva	Positiva	Sífilis confirmada Sífilis incorrectamente tratada Reinfección
Positiva	Negativa	Sífilis precoz Sífilis secundaria Sífilis tratada Sífilis no tratada en latencia tardía
Negativa	Positiva	Falso positivo

Indicaciones para punción lumbar en sífilis

Deberás indicar punción lumbar para toma de muestra de LCR si hay presencia de síntomas sugerentes de afectación del SNC en tu paciente, así como cualquier otra manifestación de sífilis terciaria, sífilis latente tardía, pacientes con VIH (<350 CD4+/μl) y ante fracaso terapéutico con títulos serológicos >1/32 que no disminuyen posterior a 12-24 meses de tratamiento.

Tratamiento de la Sífilis

El tratamiento depende evidentemente de la fase de la enfermedad en la que se encuentre el paciente. Sin embargo, en todas ellas la penicilina es de elección. La sífilis primaria, secundaria y de latencia precoz se tratan con penicilina G benzatínica IM. 2.4 millones de UI. en DU. Como alternativa puedes indicar penicilina G procaínica 600,000 UI IM. al día, durante 10 días; ceftriaxona 500 mg. IM. c. 24 hrs. durante 10 días; doxiciclina 100 mg. VO. c. 12 hrs. por 14 días; azitromicina 2 gr. VO. DU. o 500 mg. c. 24 hrs. por 10 días.

La sífilis latente tardía, es decir, más de un año de la infección secundaria, o de duración incierta, con LCR sin alteraciones sugerentes de neurosífilis, indica penicilina G benzatínica IM. 3 dosis de 2.4 millones de UI cada una por tres semanas consecutivas. Por último, la neurosífilis se trata con penicilina G acuosa IV. durante 10 a 14 días. En pacientes alérgicos a β-lactámicos, el tratamiento de elección es con doxiciclina, 14 días en sífilis temprana y 28 días en la tardía o de duración incierta; mientras que en embarazadas y la neurosífilis se debe intentar la desensibilización a las penicilinas.

Durante el tratamiento puede presentarse la reacción de Jarish-Herxheimer, secundaria a la liberación de endotoxinas por la lisis masiva de espiroquetas, altamente sensibles a la penicilina. Se presenta con fiebre, escalofríos, cefalea, mialgias y disautonomía. A menudo se autolimita, mientras que su tratamiento es sintomático mediante analgésicos y antiinflamatorios. Si se llegan a presentar alteraciones cardiovasculares o neurológicas se puede valorar el uso de esteroides.

Referencias Bibliográficas

Larsen SA. Syphilis. Clin Lab Med 1989; 9:545.

Newman L, Rowley J, Vander Hoorn S, et al. Global Estimates of the Prevalence and Incidence of Four Curable Sexually Transmitted Infections in 2012 Based on Systematic Review and Global Reporting. PLoS One 2015; 10:e0143304.

World Health Organization. Report on globally sexually transmitted infection surveillance, 2015.

Centers for Disease Control and Prevention. STD Surveillance case definitions.

Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Primary and secondary syphilis–United States, 1998. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1999; 48:873.

Mitka M. US effort to eliminate syphilis moving forward. JAMA 2000; 283:1555.

Patton ME, Su JR, Nelson R, et al. Primary and secondary syphilis–United States, 2005-2013. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2014; 63:402.

Wong W, Chaw JK, Kent CK, Klausner JD. Risk factors for early syphilis among gay and bisexual men seen in an STD clinic: San Francisco, 2002-2003. Sex Transm Dis 2005; 32:458.

Landovitz RJ, Tseng CH, Weissman M, et al. Epidemiology, sexual risk behavior, and HIV prevention practices of men who have sex with men using GRINDR in Los Angeles, California. J Urban Health 2013; 90:729.

Hook EW 3rd, Marra CM. Acquired syphilis in adults. N Engl J Med 1992; 326:1060.

Yin YP, Chen XS, Wei WH, et al. A dual point-of-care test shows good performance in simultaneously detecting nontreponemal and treponemal antibodies in patients with syphilis: a multisite evaluation study in China. Clin Infect Dis 2013; 56:659.

FDA News Release. “FDA grants CLIA waiver expanding availability of rapid screening test for syphilis.” 15 Dec 2014.

Matthias J, Dwiggins P, Totten Y, et al. Notes from the Field: Evaluation of the Sensitivity and Specificity of a Commercially Available Rapid Syphilis Test – Escambia County, Florida, 2016. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2016; 65:1174.

Diagnostics direct. Syphillis health check test. 510(k) summary. August 1, 2011, Stone Harbor, NJ: Diagnostics Direct; 2011.

Jafari Y, Peeling RW, Shivkumar S, et al. Are Treponema pallidum specific rapid and point-of-care tests for syphilis accurate enough for screening in resource limited settings? Evidence from a meta-analysis. PLoS One 2013; 8:e54695.

Causer LM, Kaldor JM, Conway DP, et al. An evaluation of a novel dual treponemal/nontreponemal point-of-care test for syphilis as a tool to distinguish active from past treated infection. Clin Infect Dis 2015; 61:184.

Liu H, Rodes B, Chen CY, Steiner B. New tests for syphilis: rational design of a PCR method for detection of Treponema pallidum in clinical specimens using unique regions of the DNA polymerase I gene. J Clin Microbiol 2001; 39:1941.

Leslie DE, Azzato F, Karapanagiotidis T, et al. Development of a real-time PCR assay to detect Treponema pallidum in clinical specimens and assessment of the assay’s performance by comparison with serological testing. J Clin Microbiol 2007; 45:93.

Grange PA, Gressier L, Dion PL, et al. Evaluation of a PCR test for detection of treponema pallidum in swabs and blood. J Clin Microbiol 2012; 50:546.

Gayet-Ageron A, Sednaoui P, Lautenschlager S, et al. Use of Treponema pallidum PCR in testing of ulcers for diagnosis of primary syphilis. Emerg Infect Dis 2015; 21:127.

Heymans R, van der Helm JJ, de Vries HJ, et al. Clinical value of Treponema pallidum real-time PCR for diagnosis of syphilis. J Clin Microbiol 2010; 48:497.

Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Syphilis testing algorithms using treponemal tests for initial screening–four laboratories, New York City, 2005-2006. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2008; 57:872.

Gottlieb SL, Pope V, Sternberg MR, et al. Prevalence of syphilis seroreactivity in the United States: data from the National Health and Nutrition Examination Surveys (NHANES) 2001-2004. Sex Transm Dis 2008; 35:507.

Sparling PF. Diagnosis of neurosyphilis: New tools. Sex Transm Dis 2010; 37:288.

Vanhaecke C, Grange P, Benhaddou N, et al. Clinical and Biological Characteristics of 40 Patients With Neurosyphilis and Evaluation of Treponema pallidum Nested Polymerase Chain Reaction in Cerebrospinal Fluid Samples. Clin Infect Dis 2016; 63:1180.

Ganesan A, Mesner O, Okulicz JF, et al. A single dose of benzathine penicillin G is as effective as multiple doses of benzathine penicillin G for the treatment of HIV-infected persons with early syphilis. Clin Infect Dis 2015; 60:653.

Li J, Zheng HY. Early syphilis: serological treatment response to doxycycline/tetracycline versus benzathine penicillin. J Infect Dev Ctries 2014; 8:228.

Ghanem KG, Erbelding EJ, Cheng WW, Rompalo AM. Doxycycline compared with benzathine penicillin for the treatment of early syphilis. Clin Infect Dis 2006; 42:e45.

Wong T, Singh AE, De P. Primary syphilis: serological treatment response to doxycycline/tetracycline versus benzathine penicillin. Am J Med 2008; 121:903.

Psomas KC, Brun M, Causse A, et al. Efficacy of ceftriaxone and doxycycline in the treatment of early syphilis. Med Mal Infect 2012; 42:15.

Long CM, Klausner JD, Leon S, et al. Syphilis treatment and HIV infection in a population-based study of persons at high risk for sexually transmitted disease/HIV infection in Lima, Peru. Sex Transm Dis 2006; 33:151.

Onoda Y. [Therapeutic effect of oral doxycycline on syphilis (author’s transl]. Jpn J Antibiot 1980; 33:18.

Harshan V, Jayakumar W. Doxycycline in early syphilis: a long term follow up. Indian J Dermatol 1982; 27:119.

Tanizaki R, Nishijima T, Aoki T, et al. High-dose oral amoxicillin plus probenecid is highly effective for syphilis in patients with HIV infection. Clin Infect Dis 2015; 61:177.

Smith NH, Musher DM, Huang DB, et al. Response of HIV-infected patients with asymptomatic syphilis to intensive intramuscular therapy with ceftriaxone or procaine penicillin. Int J STD AIDS 2004; 15:328.

Spornraft-Ragaller P, Abraham S, Lueck C, Meurer M. Response of HIV-infected patients with syphilis to therapy with penicillin or intravenous ceftriaxone. Eur J Med Res 2011; 16:47.

Hook EW 3rd, Roddy RE, Handsfield HH. Ceftriaxone therapy for incubating and early syphilis. J Infect Dis 1988; 158:881.

Hook EW 3rd, Behets F, Van Damme K, et al. A phase III equivalence trial of azithromycin versus benzathine penicillin for treatment of early syphilis. J Infect Dis 2010; 201:1729.

Bai ZG, Wang B, Yang K, Tian JH, Ma B, Liu Y, Jiang L, Gai QY, He X, LiY. Azithromycin versus penicillin G benzathine for early syphilis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 6. Art No.: CD007270.

Martin IE, Gu W, Yang Y, Tsang RS. Macrolide resistance and molecular types of Treponema pallidum causing primary syphilis in Shanghai, China. Clin Infect Dis 2009; 49:515.

Van Damme K, Behets F, Ravelomanana N, et al. Evaluation of azithromycin resistance in Treponema pallidum specimens from Madagascar. Sex Transm Dis 2009; 36:775.

Marra CM, Colina AP, Godornes C, et al. Antibiotic selection may contribute to increases in macrolide-resistant Treponema pallidum. J Infect Dis 2006; 194:1771.

Centers for Disease Control and Prevention. STD Surveillance case definitions.

Ghanem KG. Management of Adult Syphilis: Key Questions to Inform the 2015 Centers for Disease Control and Prevention Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines. Clin Infect Dis 2015; 61 Suppl 8:S818.

Kingston M, French P, Higgins S, et al. UK national guidelines on the management of syphilis 2015. Int J STD AIDS 2016; 27:421.

Hook EW 3rd, Marra CM. Acquired syphilis in adults. N Engl J Med 1992; 326:1060.

Augenbraun MH. Treatment of syphilis 2001: nonpregnant adults. Clin Infect Dis 2002; 35:S187.