Toxoplasmosis Congénita: Revisión del Diagnóstico y Tratamiento.

Toxoplasma gondii es un parásito protozoario ubicuo que infecta animales y humanos. La infección por toxoplasma es típicamente asintomática en huéspedes inmunocompetentes. Sin embargo, puede ocasionar enfermedad grave, con mayor frecuencia en el contexto de inmunosupresión o infección congénita. El feto, el recién nacido y el lactante con toxoplasmosis congénita corren el riesgo de complicaciones asociadas, en particular la retinopatía, que puede presentarse hasta la edad adulta.

La toxoplasmosis congénita es causada por T. gondii, un parásito protozoario intracelular. El toxoplasma tiene un ciclo de vida bifásico único que consiste en un ciclo sexual que ocurre exclusivamente en felinos y un ciclo asexual que puede ocurrir en otros animales y seres humanos. Los gatos adquieren la infección al ingerir ooquistes en el suelo o en quistes de tejidos de presas pequeñas. La replicación ocurre en el intestino del gato, y los ooquistes se forman, se excretan y se vuelven infecciosos después de 24 horas. Durante la infección primaria, el gato puede arrojar millones de ooquistes diariamente durante hasta tres semanas.

Los humanos que entran en contacto con heces de gatos que contienen ooquistes de Toxoplasma pueden ingerir inadvertidamente material contaminado, y comienza la fase asexual de la replicación de Toxoplasma. Los ooquistes se rompen para liberar esporozoitos que se dividen y se convierten en taquizoítos, que son característicos de la etapa aguda de la infección. Los taquizoitos se propagan por todo el cuerpo a través del torrente sanguíneo y los vasos linfáticos. Con una respuesta inmune adecuada, los taquizoítos son secuestrados en quistes tisulares y forman bradizoitos. Estos últimos son indicativos de la etapa crónica de la infección y pueden persistir durante la vida del individuo.

Epidemiología

La toxoplasmosis congénita ocurre en todo el mundo. La prevalencia varía geográficamente según el riesgo de infección primaria por Toxoplasma en mujeres en edad fértil. Las tasas más altas de infección con T. gondii se han registrado en Europa, América Central, Brasil y África Central. El medio ambiente juega un papel clave en la perpetuación del ciclo de vida de T. gondii, y los climas cálidos y húmedos son ideales. En partes de América Central, la seropositividad comienza alrededor de un año de edad, cuando los niños comienzan a jugar en el suelo contaminado, y llega a 50 a 75% en la adolescencia.

En otras áreas, la transmisión se produce principalmente a través de la ingestión de carne poco cocida. En estas áreas, según las costumbres alimenticias, la seropositividad puede comenzar en la adolescencia (o antes) y puede continuar durante la edad adulta. En muchas partes del mundo, el patrón de infección es mixto. Las estimaciones de la prevalencia de la toxoplasmosis congénita basada en la detección serológica de los recién nacidos o bebés varían de aproximadamente 1 por 1000 nacidos vivos en algunas áreas de América Latina. 

Fisiopatogenia

Las etapas de oocistos, bradizoítos y taquizoítos de T. gondii pueden causar enfermedades en los humanos. La infección congénita generalmente ocurre a través de la transmisión de los taquizoitos a través de la placenta después de una infección materna primaria durante el embarazo, pero rara vez puede ocurrir después de la reactivación de la enfermedad en una mujer embarazada inmunocomprometida. El riesgo de transmisión al feto durante una infección materna aguda varía según la edad gestacional en la que se produce la infección materna. A medida que aumenta la edad gestacional, aumenta el riesgo de infección en el feto, pero la gravedad de la enfermedad disminuye.

Además del momento en el que ocurre la infección fetal, las diferencias genotípicas en las cepas de T. gondii, la carga parasitaria y los factores inmunes maternos y/o fetales también pueden tener un impacto en la gravedad de la enfermedad en la toxoplasmosis congénita. Sin tratamiento, la mayoría de los fetos infectados al inicio del embarazo mueren en el útero o en el período neonatal o desarrollan secuelas neurológicas y oftalmológicas graves.

Los bebés infectados en el segundo y tercer trimestre típicamente tienen una enfermedad leve o subclínica al nacer. Además de la edad gestacional en el momento de la infección fetal, la gravedad de la toxoplasmosis congénita también se ve influida por las respuesta inmune del huésped y la virulencia de la cepa de T. gondii.

Presentación Clínica

La toxoplasmosis congénita tiene un amplio espectro de manifestaciones clínicas inespecíficas. La llamada tríada clásica de toxoplasmosis congénita consiste en coriorretinitis, hidrocefalia y calcificaciones intracraneales. Sin embargo, ocurre en menos del 10% de los casos. La mayoría de los recién nacidos con toxoplasmosis congénita están asintomáticos. Hay cuatro tipos de presentación clínica:

• Infección subclínica
• Enfermedad grave en el período neonatal.
• Enfermedad leve o grave en los primeros meses de vida.
• Secuelas o recaídas (generalmente oculares) de una infección no diagnosticada más adelante en la infancia, la niñez o la adolescencia

Infección Subclínica

La mayoría de los recién nacidos (70 a 90%) con infección congénita por Toxoplasma no presentan manifestaciones a la evaluación física. Las pruebas más específicas, como el análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR), el examen oftalmológico y las imágenes del sistema nervioso central (SNC), pueden revelar anomalías y se recomiendan cuando existe un alto índice de sospecha de infección congénita.

Las lesiones oftalmológicas a menudo consisten en cicatrices retinianas maculares unilaterales; mientras que las lesiones del SNC a menudo aparecen como pequeñas calcificaciones cerebrales focales; puede haber elevación leve a moderada de proteínas en LCR, a veces> 1 gr./dL, y pleocitosis mononuclear.

Enfermedad Clínica

Los signos y síntomas de la toxoplasmosis congénita están presentes en sólo 10 a 30% de los bebés al nacer. La infección sintomática grave generalmente se debe a una infección materna primaria durante el primer trimestre del embarazo. Los hallazgos clínicos son múltiples e inespecíficos; pueden estar localizados en el SNC o en el ojo, o pueden ser generalizados. Entre los neonatos sintomáticos, los hallazgos clínicos comunes incluyen:

• Coriorretinitis (85 a 92%)
• Calcificaciones intracraneales (50 a 85%)
• Hidrocefalia (30 a 68%)
• Líquido cefalorraquídeo anormal (63%)
• Ictericia (40 a 60%)
• Trombocitopenia (40%)
• Anemia (20 a 50%)
• Fiebre (40%)
• Hepatoesplenomegalia (30 a 40%)
• Linfadenopatía (30%)
• Neumonitis (27%)
• Erupción cutánea (25%)
• Convulsiones (20 a 40%)
• Microftalmia (20%)
• Microcefalia (15%)

Manifestaciones tardías

Los recién nacidos con enfermedad congénita leve o subclínica de Toxoplasma en el nacimiento siguen teniendo un riesgo significativo de secuelas a largo plazo, especialmente si no reciben tratamiento crónico contra el Toxoplasma.

Coriorretinitis

La manifestación tardía más frecuente es la coriorretinitis. La incidencia de lesiones retinianas en niños no tratados se acerca al 90%, y el riesgo se extiende hasta la edad adulta. Los pacientes tratados pueden tener recurrencias episódicas de coriorretinitis. La lesión típica es una retinitis necrotizante focal. Los hallazgos asociados pueden incluir microftalmia, estrabismo, catarata y nistagmo. Las complicaciones de la coriorretinitis por Toxoplasma incluyen pérdida de visión, desprendimiento de retina y neovascularización de la retina y el nervio óptico. Otras secuelas incluyen cataratas, glaucoma y cambios en el iris. Otras manifestaciones tardías de la toxoplasmosis congénita incluyen:

• Disfunción motora y cerebelosa.
• Microcefalia.
• Convulsiones.
• Discapacidad intelectual (retraso mental).
• Pérdida auditiva neurosensorial.
• Retraso en el crecimiento y otras anomalías endocrinas, como pubertad precoz (secundaria a disfunción hipotalámica).

Cuándo Evaluar al Recién Nacido

La sospecha diagnóstica se basa en la serología materna, el cribado neonatal y/o las manifestaciones clínicas. El diagnóstico generalmente se basa en una combinación de hallazgos clínicos y de laboratorio. La infección congénita por toxoplasmosis debe sospecharse en:

• Bebés nacidos de mujeres con evidencia de infección primaria por T. gondii durante el embarazo.
• Bebés nacidos de mujeres que están inmunodeprimidas y tienen evidencia serológica de infección previa por T. gondii
• Bebés que tienen hallazgos clínicos compatibles.
• Bebés que tienen una prueba de detección positiva para la inmunoglobulina M de Toxoplasma (IgM).

Dada la dificultad potencial para interpretar las pruebas serológicas en recién nacidos, todos los bebés con posible toxoplasmosis congénita deben someterse a una evaluación clínica, de laboratorio y de imagen adicional para detectar evidencia de infección.

Evaluación Clínica

La evaluación del recién nacido con sospecha de toxoplasmosis congénita incluye una revisión de la historia materna y la serología (si está disponible), el examen físico completo, la serología de T. gondii y la evaluación de las manifestaciones oftalmológicas, neurológicas y de otro tipo que pueden no detectarse en el examen físico.

Examen de la Vista

La coriorretinitis puede ser la única manifestación clínica. En una cohorte de 48 recién nacidos con toxoplasmosis congénita que se identificaron mediante pruebas serológicas neonatales y que tenían exámenes físicos normales, aproximadamente el 20% tenía lesiones retinianas o cicatrices al nacer. El examen debe ser realizado por un oftalmólogo con experiencia en evaluación de la retina en recién nacidos y bebés pequeños; Por lo general, los bebés son remitidos a una clínica de oftalmología pediátrica.

Evaluación neurológica

La evaluación neurológica incluye un examen neurológico detallado, punción lumbar y neuroimagen. Las anomalías del sistema nervioso central (SNC) pueden ser la única manifestación de toxoplasmosis congénita. En la cohorte descrita anteriormente de 48 bebés identificados a través de un programa de detección, el 30% tenía evidencia de afectación del SNC.

Punción lumbar

La punción lumbar se realiza para obtener determinación de proteínas, glucosa y recuento celular del LCR. La afectación del SNC puede manifestarse con proteínas elevadas (a veces> 1 g / dL) o pleocitosis mononuclear en el LCR. Además, en los casos con fuerte sospecha clínica, se debe realizar la PCR para T. gondii del LCR. La detección de T. gondii en el LCR confirma el diagnóstico.

Neuroimagen

La neuroimagen se realiza para evaluar lesiones cerebrales focales o hidrocefalia. La tomografía computarizada (TAC) es generalmente la modalidad preferida para la neuroimagen porque tiene una alta sensibilidad para la detección de calcificaciones y detecta fácilmente otras anomalías estructurales (p.e. ventriculomegalia e hidrocefalia). Las anomalías en la neuroimagen pueden incluir:

• Calcificaciones intracraneales, únicas o múltiples, dispersas por todo el cerebro.
• Hidrocefalia (característicamente secundaria a afectación periacueductal)
• Atrofia cortical

Evaluación auditiva

Todos los recién nacidos con sospecha de toxoplasmosis congénita deben someterse a una evaluación auditiva y se deben realizar pruebas de seguimiento si se confirma la infección. La evaluación auditiva del recién nacido se realiza de manera rutinaria en muchas regiones; sin embargo, la prueba de respuesta auditiva del tronco encefálico puede ser preferible, especialmente en bebés con enfermedad sintomática, ya que esta prueba es más sensible que las pruebas automatizadas utilizadas en los protocolos de detección. La identificación temprana de la discapacidad auditiva facilita la intervención temprana y mejora de los resultados.

Exámenes de laboratorio

La evaluación de laboratorio para niños con sospecha de toxoplasmosis congénita incluye serología, reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y otras pruebas que ayudan a confirmar la infección, evaluar su extensión y obtener valores de referencia antes de iniciar la terapia antimicrobiana.

Serología

El diagnóstico de la infección por toxoplasmosis congénita en el recién nacido generalmente se hace serológicamente, pero la interpretación de los resultados serológicos puede ser complicada, y generalmente se justifica la interconsulta con un infectólogo. Las pruebas serológicas en el recién nacido incluyen la determinación en sangre periférica para IgG, IgM e IgA específicas. Ésta última no siempre es necesaria para el diagnóstico de toxoplasmosis congénita, pero a menudo es útil y se realiza de forma rutinaria junto con la IgM en algunos laboratorios de referencia.

Por lo general, las pruebas serológicas deben realizarse lo antes posible después del nacimiento. Sin embargo, cuando la prueba se realiza en los primeros 5 a 10 días de vida, puede ser necesario repetir la prueba para excluir los falsos positivos. Para un diagnóstico serológico preciso, se requieren pruebas de muestras de sangre tanto del bebé como de la madre. Las mujeres inmunológicamente normales con infección aguda por Toxoplasma en el embarazo suelen tener anticuerpos IgG e IgM positivos para Toxoplasma.

El resultado negativo de la prueba IgM de toxoplasma en un laboratorio comercial no excluye el diagnóstico de infección congénita por toxoplasma. Los problemas que complican la interpretación de los resultados serológicos en el recién nacido incluyen:

• IgG para Toxoplasma en el recién nacido puede reflejar una infección pasada o actual en la madre (porque la IgG atraviesa la placenta).
• La respuesta del anticuerpo fetal o del recién nacido a T. gondii es variable. Dependiendo del momento de la infección materna, la IgM específica de Toxoplasma puede desaparecer antes del nacimiento, puede demostrarse dentro de los primeros días de vida o retrasarse durante meses.
• El tratamiento prenatal puede afectar el perfil serológico del bebé; la IgM rara vez se presenta en bebés expuestos al tratamiento anti Toxoplasma con pirimetamina y sulfadiazina en el útero.
• La fuga placentaria de IgM o IgA materna puede dar como resultado una IgM o IgA positiva baja en un bebé no infectado poco después del nacimiento.

PCR

La reacción en cadena de polimerasa específica para Toxoplasma del LCR debe realizarse si existe una fuerte sospecha clínica de toxoplasmosis congénita. La PCR también se puede realizar en otras muestras, como sangre periférica, orina, líquido vítreo (toxoplasmosis ocular), líquido de lavado broncoalveolar, sangre del cordón umbilical o placenta.

Diagnóstico de Toxoplasmosis Congénita

El diagnóstico de toxoplasmosis congénita se confirma si se detecta IgM específica para Toxoplasma (después de cinco días de vida) y/o IgA (después de 10 días de vida) en lactantes con IgG específica para Toxoplasma positiva y serología materna compatible, siempre y cuando se hayan excluido falsos positivos (por ejemplo, debido a la contaminación con sangre materna y/o transfusión). Los bebés que tienen una serología inicial positiva pero que carecen de alteraciones clínicas, requieren pruebas serológicas seriadas para confirmar o excluir la toxoplasmosis congénita.

Por otro lado, en el contexto de infección materna aguda confirmada por T. gondii durante el embarazo y/o los hallazgos clínicos característicos en el neonato, una PCR específica para Toxoplasma positiva en LCR es diagnóstica de infección. Además, el aumento de títulos de IgG anti-Toxoplasma durante el primer año de vida o aumento de títulos de IgG en comparación con los de la madre se considera diagnóstico. El infante con toxoplasmosis congénita por lo general puede sintetizar la IgG para Toxoplasma hacia el tercer mes de vida si no recibe tratamiento. La síntesis puede retrasarse hasta los seis a nueve meses de edad en los lactantes tratados.

Por último, la persistencia de IgG anti-Toxoplasma posterior al año de edad (momento en el cual debe haber desaparecido la IgG materna adquirida de forma transplacentaria) se considera el estándar de oro y es diagnóstico de toxoplasmosis congénita.

Diagnóstico Presuntivo y de Exclusión

En los recién nacidos con hallazgos clínicos característicos, IgG positiva, pero IgM e IgA pero con evidencia serológica de infección materna aguda por T. gondii durante el embarazo, y los hallazgos clínicos característicos de infección congénita, se establece el diagnóstico presuntivo de toxoplasmosis congénita. Los títulos negativos de IgM e IgA no excluyen la infección y pueden deberse a un retraso en la producción de anticuerpos. Repetir las pruebas puede ayudar a establecer el diagnóstico. Otros hallazgos de laboratorio que contribuyen en este contexto incluyen un perfil anormal del LCR o una prueba positiva para Toxoplasma en sangre u orina.

Se excluye la toxoplasmosis congénita si, en ausencia de tratamiento, las pruebas serológicas seriadas demuestran una disminución continua de los títulos de IgG hasta su desaparición en ausencia de IgM o IgA específicas para Toxoplasma, siempre que el niño sea capaz de sintetizar IgG (según la determinación cuantitativa de inmunoglobulinas en suero).

Tratamiento de la Toxoplasmosis Congénita

Se recomienda el tratamiento con antiparasitarios para lactantes (<12 meses de edad) en los que se confirma o es muy probable un diagnóstico de toxoplasmosis congénita, incluidos:

• Bebés diagnosticados con toxoplasmosis congénita antes del nacimiento (ya sea que la madre haya recibido tratamiento o no).
• Bebés con sospecha de toxoplasmosis congénita que tienen confirmación serológica o reacción en cadena de la polimerasa (PCR) realizada por un laboratorio de referencia. 
• Bebés con evidencia de infección materna reciente por T. gondii junto con hallazgos clínicos compatibles con toxoplasmosis congénita en el bebé.

En este último caso se debe confirmar la infección por T. gondii (con serología materna e infantil, PCR del líquido cefalorraquídeo infantil) y, en ausencia de pruebas confirmatorias, deben excluirse los diagnósticos diferenciales (p. ej., citomegalovirus congénito, virus del Zika si se identifica el riesgo de exposición materna).

Dado el mayor riesgo de secuelas tardías en la toxoplasmosis congénita no tratada, también se recomienda un tratamiento antiparasitario para los bebés asintomáticos con serología no concluyente, en espera del diagnóstico definitivo (que puede llevar meses). Las decisiones sobre el tratamiento y las pruebas de seguimiento deben tomarse en conjunto con un infectólogo y pruebas provenientes de un laboratorio de referencia.

Esquema de Tratamiento

El esquema antiparasitario de elección incluye pirimetamina más sulfadiazina y ácido folínico (leucovorina). Los protocolos de tratamiento no están estandarizados y existe una variación considerable en la práctica en diferentes partes del mundo. Faltan datos sobre la eficacia comparativa de los diferentes protocolos de tratamiento postnatal, y la elección depende de la disponibilidad del fármaco y la experiencia del clínico o centro de tratamiento. Las dosis óptimas y la duración de estos fármacos no se han establecido definitivamente y deben determinarse en consulta con un infectólogo pediatra.

• Pirimetamina 2 mg./kg (máximo 50 mg./dosis) una vez al día durante dos días; luego 1 mg/kg (máximo 25 mg/dosis) una vez al día durante seis meses; luego 1 mg./kg. (máximo 25 mg / dosis) tres veces por semana (es decir, lunes, miércoles y viernes) para completar un año de tratamiento, más…
• Sulfadiazina 100 mg/kg por día dividido en dos dosis todos los días por un año, más…
• Ácido folínico (leucovorina) 10 mg. tres veces por semana durante y una semana después del tratamiento con pirimetamina

El bebé debe pesarse semanalmente y las dosis ajustarse acorde a ello. La pirimetamina se debe suspender temporalmente si el recuento absoluto de neutrófilos cae por debajo de 500 células/μL. La dosis de ácido folínico puede aumentarse según sea necesario si el recuento cae por debajo de 1000 células/μL. Para los lactantes con evidencia clínica de toxoplasmosis, la terapia de combinación durante un año se asocia con una menor incidencia de complicaciones a largo plazo y una menor incidencia de enfermedad ocular de nueva aparición en comparación con ningún tratamiento o tratamiento durante períodos más cortos. Muchos expertos recomiendan un año de tratamiento. Sin embargo, en algunos centros, el tratamiento continúa hasta por dos años.

Se agregan glucocorticoides (prednisona 0.5 mg dos veces al día) si las proteínas del líquido cefalorraquídeo (LCR) son > 1 gr./dL o cuando la coriorretinitis activa pone en riesgo la visión. Los glucocorticoides se continúan hasta la resolución. El beneficio de los glucocorticoides coadyuvantes no se ha demostrado en ensayos controlados; no se han observado efectos adversos en los estudios de cohorte. Para los bebés que desarrollan alergia a la sulfadiazina, la clindamicina (20 a 30 mg/kg por día dividida en cuatro dosis) es una alternativa eficaz.

Consideraciones Especiales

Se requieren consideraciones especiales en los niños con insuficiencia renal o deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) y para los que toman terapia anticonvulsiva o antirretroviral. La sulfadiazina se excreta en el riñón, y la dosis puede requerir un ajuste para los bebés con insuficiencia renal. La sulfadiazina puede causar hemólisis en niños con deficiencia de G6PD; por lo que la clindamicina puede sustituir a la sulfadiazina en niños con deficiencia de G6PD. La combinación de pirimetamina y clindamicina se ha utilizado para el tratamiento exitosos de la encefalitis toxoplásmica en pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). 

Se recomienda la terapia antiparasitaria combinada para tratar la toxoplasmosis congénita, por lo que en niños que no pueden tomar pirimetamina o sulfadiazina, se debe seleccionar clindamicina más un agente alternativo en consulta con un infectólogo. La sulfadiazina puede prolongar la vida media de la fenitoína (a través de la interferencia con enzimas microsomales hepáticas) y los ajustes de la dosis pueden ser necesarios. La administración concomitante de carbamazepina, clonazepam o zidovudina puede exacerbar la supresión de la médula ósea y la neutropenia.

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