Malaria: Revisión de la Parasitosis más Importante en el Humano.

La malaria o paludismo es endémica en la mayoría de los trópicos y es la parasitosis más importante en el humano; 95 países tienen transmisión continua. En 2017, la Organización Mundial de la Salud (OMS) informó que, “entre 2014 y 2016, se produjeron aumentos sustanciales en la incidencia de casos en la Región de las Américas y marginalmente en las regiones de Asia Sudoriental, Pacífico Occidental y África”.

De los aproximadamente 3,200 millones de personas que viven en países maláricos, 1,200 millones corren riesgo elevado. La OMS afirma que hubo 214 millones de casos de malaria sintomática en el 2015. 

Ciclo Biológico y Transmisión

La malaria se transmite a través de la picadura de un mosquito hembra Anopheles, principalmente entre el atardecer y el amanecer. Tras la picadura, los esporozoítos inoculados se dirigen al hígado en una o dos horas. Ahí se desarrolla el esquizonte que contiene a los merozoítos en la fase preeritrocitaria. Tras la ruptura de los hepatocitos, los merozoítos se liberan al torrente sanguíneo para invadir inmediatamente a los eritrocitos.

Los merozoítos evolucionan a trofozoítos en un ciclo que dura 48 hrs. (P. malariae requiere 72 hrs.). Los hematíes se rompen, liberando nuevos trofozoítos que invaden a su vez más eritrocitos. Algunos de los trofozoítos maduran a gametocitos (formas sexuales), los cuales al ser ingeridos por un mosquito Anopheles permiten que se complete el ciclo biológico del parásito. En la infección por P. vivax y P. ovale, los merozoítos hepáticos pueden quedar en estado latente (hipnozoítos), facilitando recaídas de la enfermedad. En México, la única especie endémica es P. vivax.

Otros mecanismos de transmisión comparativamente raros incluyen la enfermedad adquirida congénitamente, la transfusión de sangre, el intercambio de agujas contaminadas, el trasplante de órganos y la transmisión nosocomial. La malaria se presenta en la mayoría de las regiones tropicales del mundo, y P. falciparum es responsable de la mayoría de los casos, seguido de P. vivax.

Periodo de Incubación

Los individuos generalmente están asintomáticos durante 12 a 35 días, pero pueden comenzar a presentar síntomas a partir de los 7 días (dependiendo de la especie del parásito), hasta la etapa eritrocítica del ciclo de vida del parásito. La liberación de merozoitos de eritrocitos infectados produce la fiebre y otras manifestaciones de la malaria. En la mayoría de los casos, el período de incubación de la infección por P. falciparum es de aproximadamente 12 a 14 días ; la mayoría de las infecciones debidas a este parásito se vuelven clínicamente aparentes un mes después de la exposición. 

El período de incubación para las especies recurrentes Plasmodium vivax y Plasmodium ovale también es de aproximadamente dos semanas, pero la enfermedad puede ocurrir meses después de la infección inicial debido a la activación de hipnozoitos residuales en el hígado. Las recaídas generalmente ocurren dentro de dos a tres años de la infección. P. falciparum y P. malariae no tienen fase latente (hipnozoita), por lo tanto no recaen.

Presentación Clínica

La malaria debe sospecharse en pacientes con alguna enfermedad febril si han estado expuestos en una región donde la malaria es endémica. Los síntomas iniciales de la malaria son inespecíficos y pueden incluir taquicardia, taquipnea, escalofríos, malestar general, fatiga, diaforesis, cefalea, tos, anorexia, náuseas, vómitos, dolor abdominal, diarrea, artralgias y mialgias. Se considera que los pacientes tienen malaria no complicada en el contexto de síntomas de malaria y una prueba parasitológica positiva en ausencia de signos de malaria grave.

Los hallazgos físicos pueden incluir manifestaciones de la anemia, así como esplenomegalia. La anemia es común en los niños pequeños en áreas endémicas y, a menudo, se debe a múltiples causas, además de la malaria (incluidas la deficiencia de hierro y otras deficiencias nutricionales, así como la infección por geohelmintos intestinales). En pacientes con malaria por P. falciparum no complicada también puede desarrollarse ictericia. La esplenomegalia es un hallazgo frecuente entre individuos sanos en áreas endémicas; esta condición puede reflejar infecciones repetidas de malaria o infección debido a otras causas.

El bazo a menudo se atrofia debido a múltiples infartos posterior a varias exposiciones a la malaria, de manera que no es palpable en dichos casos. En individuos no inmunes con malaria aguda, el bazo es palpable después de varios días. En tales pacientes, la ausencia de anemia al inicio del cuadro clínico es común y no debe descartarse la posibilidad de malaria.

Hallazgos de Laboratorio

La evaluación de laboratorio puede mostrar parasitemia (usualmente <5000 parásitos/microL de sangre, <0.1% de eritrocitos parasitados), anemia, trombocitopenia, transaminasas elevadas, coagulopatía leve y nitrógeno uréico en sangre (BUN) y creatinina elevados.

La malaria no complicada puede ocurrir con cualquier especie de Plasmodium. Aunque la malaria por Plasmodium falciparum es la más virulenta, a menudo no es posible determinar la especie de la infección palúdica solo por las características clínicas; hay algunas características únicas asociadas con cada especie.

Episodios Cíclicos Febriles

Al principio de la malaria, los paroxismos febriles ocurren a intervalos irregulares durante el día. La fiebre en personas y niños no inmunes puede elevarse por arriba de 40ºC y acompañarse de taquicardia y/o delirio. Las convulsiones febriles pueden ocurrir en niños en el contexto de la malaria debido a cualquier especie infectante. Sin embargo, las convulsiones generalizadas se asocian con falciparum y pueden anunciar el desarrollo de malaria cerebral (ver más abajo). Más adelante en el curso de la infección, la ruptura de eritrocitos infectados puede volverse sincrónica después de la ruptura simultánea de esquizontes y la liberación de merozoitos.

Los paroxismos febriles pueden ocurrir cada dos días para P. vivax, P. ovale y P. falciparum y cada tres días para P. malariae. Los paroxismos que ocurren a intervalos regulares son más comunes en el contexto de la infección por P. vivax o P. ovale que P. falciparum. Con las mejoras en el diagnóstico y tratamiento temprano, esta descripción tradicional de la fiebre cíclica se observa con poca frecuencia. La enfermedad febril puede reflejar una infección concomitante.

Malaria Grave

Muchos de los hallazgos clínicos son el resultado de los eritrocitos parasitados (y no parasitados) que se adhieren a los vasos sanguíneos pequeños (“citoadherencia”) y causan pequeños infartos, filtración capilar y disfunción orgánica; estos incluyen los siguientes:

• Alteración del estado de conciencia con o sin convulsiones
• Dificultad respiratoria o síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA)
• Colapso circulatorio
• Acidosis metabólica
• Insuficiencia renal, hemoglobinuria (“fiebre de aguas negras”)
• Falla hepática
• Coagulopatía con o sin coagulación intravascular diseminada
• Anemia severa o hemólisis intravascular masiva
• Hipoglucemia

Los hallazgos físicos pueden incluir palidez, petequias, ictericia, hepatomegalia y/o esplenomegalia. La ruptura esplénica ha sido descrita. La evaluación diagnóstica puede demostrar lo siguiente: parasitemia ≥4 a 10%, anemia, trombocitopenia, coagulopatía, transaminasas elevadas, BUN/creatinina elevados, acidosis e hipoglucemia. La trombocitopenia se ha asociado con un mayor riesgo de muerte por malaria debido a infección por P. falciparum o vivax, particularmente en el contexto de la anemia severa concurrente.

Aunque la malaria más grave y complicada generalmente se debe a P. falciparum, también se han descrito pacientes con infección complicada por P. vivax. Los pacientes con infección grave por P. vivax también pueden manifestar complicaciones pulmonares y SDRA. Aquellos con mayor riesgo de enfermedad grave incluyen individuos no inmunes, pacientes inmunocomprometidos (incluyendo pacientes asplénicos), niños de 6 a 59 meses de edad y mujeres embarazadas.

Complicaciones del paludismo grave por P. falciparum

P. falciparum ocasiona, además de la lisis de los eritrocitos, la adherencia de los mismos al endotelio vascular; en especial en los capilares. Ello produce obstrucción con curso clínico más grave, en particular en el cerebro y corazón.

Malaria Cerebral

La malaria cerebral es una encefalopatía que se presenta con alteración de la conciencia, delirio y/o convulsiones; la focalidad neurológica es inusual. El inicio puede ser gradual o súbito posterior a una convulsión. La gravedad depende de una combinación de factores que incluyen la virulencia del parásito, la respuesta inmune del huésped y el tiempo entre la aparición de los síntomas y el inicio del tratamiento.

Los factores de riesgo para la malaria cerebral incluyen la edad (niños y adultos mayores), el embarazo, un estado nutricional deficiente, la infección por el VIH, la susceptibilidad genética del huésped y antecedente de esplenectomía. Entre los adultos, la malaria cerebral ocurre más comúnmente en individuos no inmunes que en aquellos que viven en áreas altamente endémicas (donde la malaria cerebral es más común en niños). La presión de apertura del LCR en pacientes con malaria cerebral es de aproximadamente 16 cm.

El examen de laboratorio puede ser normal o puede reportar un nivel de proteína total y recuento de células ligeramente elevados. Se pueden observar hemorragias retinianas en 30 a 40% de los casos mediante dilatación pupilar y oftalmoscopia indirecta; sin dilatación pupilar, este hallazgo puede verse en aproximadamente el 15% de los casos. Los signos de la malaria cerebral deben evaluarse y manejarse con prontitud, ya que esta entidad puede progresar rápidamente a coma y muerte. Si no se trata, la malaria cerebral es casi universalmente fatal; con tratamiento, la mortalidad es del 15 al 20%.

Hipoglucemia

La hipoglucemia es una complicación común de la malaria grave, aunque los signos habituales (sudoración, taquicardia, deterioro neurológico) son difíciles de distinguir de los síntomas sistémicos debido a la malaria grave. La hipoglucemia ocurre como resultado de los siguientes factores:

• Gluconeogénesis hepática disminuida.
• Agotamiento de las reservas hepáticas de glucógeno.
• Aumento en el consumo de glucosa por parte del huésped (y, en mucha menor medida, del parásito).
• Hiperinsulinemia inducida por la quinina.

Acidosis

La acidosis es una causa importante de muerte por malaria grave; es causado por varios factores, que incluyen:

• Glucólisis anaeróbica en los tejidos del huésped donde los parásitos secuestrados interfieren con el flujo microcirculatorio.
• Producción de lactato por el parásito.
• Hipovolemia.
• Eliminación insuficiente de lactato por vía hepática y renal.

Falla Renal

El deterioro renal es común entre adultos con malaria grave por P. falciparum; se describe con menos frecuencia en los niños. La patogenia de la insuficiencia renal es incierta, pero puede estar relacionada con el secuestro de eritrocitos que interfiere con el flujo y el metabolismo de la microcirculación renal. Otros factores potenciales incluyen hipovolemia y hemólisis.

Grandes cantidades de hemoglobina y pigmentos palúdicos pueden estar presentes en la orina secundaria a hemólisis intravascular. Esto se manifiesta de forma poco común con orina muy oscura; la mortalidad es alta. El deterioro renal puede manifestarse como necrosis tubular aguda (tanto clínica como patológicamente), aunque no se produce necrosis cortical renal.

Otras complicaciones

Así mismo, puede ocurrir edema pulmonar no cardiogénico (con mortalidad >80%), trombocitopenia, coagulación intravascular diseminada y sepsis (en particular por Salmonella en niños).

Diagnóstico de Malaria

El enfoque para el diagnóstico de la malaria consiste en el diagnóstico clínico y el hallazgo del parásito. La confirmación del parásito debe llevarse a cabo cada vez que se sospeche la presencia de malaria. Los métodos del diagnóstico parasitario incluyen microscopía óptica (visualización de parásitos en frotis de sangre), pruebas de diagnóstico rápido (detección de antígeno o anticuerpo) y técnicas moleculares que detectan el material genético del parásito.

Microscopía

La detección de parásitos en frotis de sangre con tinción de Giemsa mediante microscopía óptica es la herramienta estándar para el diagnóstico de la malaria; permite la identificación de las especies de Plasmodium así como la cuantificación de la parasitemia. Sin embargo, la microscopía no puede detectar de manera confiable una parasitemia muy baja (<5 a 10 parásitos/μL); también requiere de mucho trabajo, así como una capacitación y experiencia considerables.

Pruebas de Diagnóstico Rápido

Las pruebas de diagnóstico rápido, para la detección de antígenos del parásito de la malaria, se están convirtiendo en herramientas de diagnóstico cada vez más importantes en entornos endémicos con recursos limitados debido a su precisión y facilidad de uso. No requieren electricidad ni infraestructura de laboratorio, dan resultados en 15 a 20 minutos y pueden realizarse con éxito incluso por personal de salud con capacitación limitada. Sin embargo, proporcionan únicamente un resultado cualitativo y no pueden proporcionar información cuantitativa sobre el grado de parasitosis.

El enfoque para la selección de pruebas de diagnóstico rápido depende de la epidemiología de la infección y los objetivos de control en la región donde se usa la prueba. En regiones donde la infección es causada principalmente por P. falciparum, el uso de un ensayo que detecte únicamente P. falciparum puede ser suficiente y rentable. En las regiones donde coexisten los parásitos falciparum y no falciparum o donde predomina P. vivax, se justifica el uso de una prueba que pueda detectar y distinguir entre estas especies.

Las pruebas de diagnóstico rápido detectan uno o más de los siguientes antígenos: proteína rica en histidina 2 (HRP2), lactato deshidrogenasa de Plasmodium (pLDH) y aldolasa. En general, para el diagnóstico de P. falciparum, las pruebas de diagnóstico rápido que detectan HRP2 son más sensibles que las que detectan pLDH. Para el diagnóstico de especies no falciparum, las pruebas de diagnóstico rápido que detectan pLDH y aldolasa parecen ser comparables.

Pruebas Moleculares

El uso de pruebas moleculares para la detección de la malaria generalmente se limita a los laboratorios de referencia y es principalmente para fines de investigación y epidemiológicos. Las pruebas de ácido nucleico (p.e. reacción en cadena de polimerasa) se usan típicamente como un estándar de oro en los estudios de eficacia para medicamentos antipalúdicos, vacunas y evaluación de otros agentes de diagnóstico. La amplificación isotérmica mediada por bucle para la detección del ADN del parásito de la malaria se está desarrollando como un ensayo de campo para facilitar el uso de la tecnología molecular en áreas endémicas.

Tratamiento de la Malaria

La malaria falciparum no complicada consiste en una infección sintomática por Plasmodium falciparum con una prueba parasitológica positiva y parasitemia <4%, en ausencia de síntomas compatibles con la malaria grave. La selección de antipalúdicos se basa en si la infección se adquirió en un área con sensibilidad o resistencia a la cloroquina. Los pacientes con profilaxis contra la malaria que desarrollan la infección deben recibir un medicamento diferente para el tratamiento. En los pacientes con malaria por P. falciparum sensible a la cloroquina, se recomienda el tratamiento con cloroquina. 

El tratamiento para P. falciparum resistente a la cloroquina debe administrarse en el contexto de una exposición conocida en una región endémica de Plasmodium resistente a la cloroquina, una prevalencia desconocida de resistencia a la cloroquina o antecedente de exposición incierto. Para el tratamiento del paludismo por P. falciparum no complicado (o especies no identificadas) con resistencia a la cloroquina en áreas endémicas, se recomienda tratamiento con terapia combinada con derivados de la artemisinina. Para el tratamiento del paludismo por P. falciparum no complicado (o especies no identificadas) con resistencia a la cloroquina fuera de las áreas endémicas, sugerimos el tratamiento con artemisinina o atovacuona-proguanil.

artemisinina, se recomienda el uso de un agente que no sea arteméter-lumefantrina. La parasitemia debe controlarse durante el tratamiento para confirmar una respuesta adecuada. Los frotis de sangre diarios son apropiados para documentar la disminución de la densidad del parásito hasta que no se detecte parasitemia o hasta que se hayan completado siete días de tratamiento. 

Falla del Tratamiento  y Reinfección

La infección recurrente por P. falciparum puede ser el resultado de la recrudescencia (falla del tratamiento) o la reinfección; estos pueden ser difíciles de distinguir. En general, se puede suponer un fracaso del tratamiento en el contexto de la falta de resolución de la fiebre y la parasitemia (o recurrencia de estos hallazgos) dentro de los 28 días del tratamiento para la malaria no complicada; para tales pacientes, se recomienda el tratamiento con un derivado de artemisinina alternativo conocido por ser efectivo en la región.

para tales pacientes, se recomienda el tratamiento con una artemisinina de primera línea. Para los pacientes con recrudescencia fuera de las áreas endémicas, el tratamiento debe consistir en un régimen antipalúdico alternativo, en caso de resistencia a los medicamentos al régimen inicial. Además, debe llevarse a cabo la evaluación de la coinfección con P. vivax o P. ovale, ya que estas especies pueden causar recaídas debido a su etapa de hipnozoíto.

La identificación positiva de la coinfección con estas especies requiere el tratamiento de la etapa asexual así como de primaquina para el tratamiento de los hipnozoítos. Para reducir la transmisión de la infección por P. falciparum en áreas endémicas con baja transmisión, sugerimos la administración de primaquina (0.25 mg/kg en dosis única) en el primer día de tratamiento contra la malaria a adultos y niños ≥6 meses. La primaquina debe evitarse en mujeres embarazadas y bebés <6 meses de edad.

Tratamiento de la Malaria Grave

El tratamiento inicial de la malaria grave consiste en terapia parenteral. Se recomienda el artesunato intravenoso en lugar de la quinina intravenosa. Ello está indicado tanto en adultos como niños (incluidos bebés, mujeres embarazadas en todos los trimestres y mujeres lactantes). Después de la administración de terapia parenteral (durante al menos 24 horas y hasta que se pueda tolerar la medicación oral), se debe administrar un régimen oral. Se prefiere el esquema de combinación de artemisinina (curso de tres días); si un derivado de artemisinina oral no está disponible, se puede usar un régimen alternativo.

Se puede usar quinina o quinidina si las artemisininas no están disponibles. La duración total del tratamiento quinina/quinidina es de tres días (para infección adquirida en América del Sur o África) a siete días (para infección adquirida en el sudeste asiático), administrada junto con un agente adicional (clindamicina, doxiciclina o tetraciclina). Para el tratamiento del paludismo grave por P. falciparum en cualquier trimestre del embarazo, sugerimos el tratamiento con artesunato intravenoso. Entre los agentes alternativos, se prefiere el artemeter sobre la quinina.

Después de la administración de terapia parenteral (durante al menos 24 horas y hasta que se pueda tolerar la medicación oral), se debe administrar un régimen oral. Se prefiere un derivado de artemisinina; si no está disponible, se puede usar un esquema alternativo.

Medidas de Soporte

Las medidas de soporte son fundamentales para los pacientes con malaria grave; la muerte puede ocurrir a las pocas horas de la presentación. La evaluación rápida y el inicio de la terapia antipalúdica son esenciales, seguidos de medidas de soporte simultáneas para tratar las complicaciones de la enfermedad que amenacen la vida. Las complicaciones pulmonares de la malaria grave incluyen edema pulmonar, síndrome de dificultad respiratoria aguda e infección del tracto respiratorio inferior.

Las complicaciones neurológicas incluyen alteración del estado de conciencia, convulsiones y coma. La evaluación clínica incluye examen físico completo, cálculo del puntaje de coma de Blantyre, examen fundoscópico y punción lumbar. Las complicaciones hematológicas incluyen anemia grave y coagulopatía. Las decisiones con respecto a la transfusión se deben adaptar a las circunstancias individuales de cada paciente. La hipoglucemia es una complicación común de la malaria y un marcador de enfermedad grave; debe sospecharse en cualquier paciente que se deteriore de manera súbita. El umbral de intervención en niños <5 años es <54 mg/dL; el umbral de intervención en niños ≥5 años y adultos es <40 mg/dL.

A los pacientes con hipoglucemia se les debe colocar un acceso venoso, seguido de la administración de un bolo inicial de dextrosa (0.25 gr./kg. de peso corporal), que generalmente se logra con 2.5 ml/kg de solución de dextrosa al 10%. Se debe repetir la medición de glucosa en sangre después de 15 minutos, con la administración de bolos repetidos hasta que el paciente esté en normoglucemia. La hipovolemia se debe evaluar de forma individual. Los adultos con malaria parecen ser más vulnerables a la sobrecarga de líquidos que los niños; existe un umbral estrecho entre la deshidratación (y el riesgo de insuficiencia renal) y la hiperhidratación (y el riesgo de edema pulmonar y cerebral).

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