Aplasia Medular Ósea: Diagnóstico Diferencial de la Pancitopenia.
Los tratamientos citotóxicos, incluyendo la radioterapia mieloablativa y la quimioterapia, son causas comunes y predecibles de pancitopenia. Sin embargo, una pancitopenia de reciente inicio fuera de este contexto clínico puede representar todo un reto diagnóstico. Revisamos brevemente lo que debes saber para realizar un diagnóstico oportuno de la aplasia medular ósea.
La aplasia medular ósea se debe a una alteración en la célula madre totipotencial, por activación de la Interleucina 2 y el factor de necrosis tumoral, que ocasiona que dicha célula entre en apoptosis. La etiología de este padecimiento puede ser congénita o adquirida.
Aplasias Congénitas
| Enfermedad | Etiología | Clínica | Laboratorio | Patrón de herencia |
|---|---|---|---|---|
| Anemia de Fanconi | Múltiples genes involucrados, al menos 16. | Anormalidades óseas (radio, pulgar; baja estatura, anormalidades urológicas; 40% sin hallazgos físicos | Ruptura cromosómica aumentada en respuesta a citomicina C o diepoxibutano | Autosómica recesiva (en mayoría de casos) o recesiva ligada a X |
| Disqueratosis congénita | Múltiples genes implicados en el mantenimiento de telomerasas | Leucoplaquia; distrofia ungueal; fibrosis pulmonar | Test genético, un resultado negativo no descarta el padecimiento | Autosómica recesiva o dominante, recesiva ligada a X. |
| Síndrome de Swachman-Diamond | Mutación en el gen del síndrome de Schwachman-Bodian-Diamond | Insuficiencia pancreática exócrina | Test genético, un resultado negativo no descarta el padecimiento. Cloro en sudor normal. | Autosómica recesiva |
| Trombocitopenia amegacariocítica congénita | MPL, Myeloproliferative leukemia virus oncogene | Secuelas de trombocitopenia grave | Test genético, un resultado negativo no descarta el padecimiento. Niveles elevados de trombopoyetina | Autosómica recesiva |
| Linfohistiocitosis hemofagocítica | Múltiples genes involucrados, incluyendo a la perforina 1 (PRF1) y UNC13D | Fiebre, esplenomegalia; hepatitis; síntomas neurológicos; rash | Hemofagocitosis, hipertrigliceridemia, hipofibrinogenemia, actividad baja o nula de células NK; ferretina elevada; CD25 soluble>2,400 U/ml. | Autosómico recesiva o receviva ligada a X. |
Anemia de Fanconi
Este padecimiento se manifiesta en infantes de entre los 5 y 10 años de edad. Se caracteriza por inestabilidad cromosómica que ocasiona pancitopenia progresiva junto con susceptibilidad al cáncer y anormalidades congénitas. La anemia de Fanconi es un trastorno hereditario autosómico recesivo. Los niños presentan anemia, además de varias malformaciones cutáneas, como las manchas café con leche, urogenitales y óseas como la hipoplasia del pulgar, malformación del radio y baja estatura.
Con menor frecuencia presentan malformaciones oculares, microcefalia, sordera o retraso mental. Cabe mencionar que el 40% de los casos no presenta hallazgos físicos y 10% desarrolla leucemia de predominio mieloide; mientras que otro 5% desarrolla tumores sólidos, incluyendo carcinoma de células escamosas del tracto aerodigestivo. A pesar de la gran variabilidad de las anormalidades congénitas en pacientes con anemia de Fanconi, la disfunción hematológica progresiva se desarrolla de manera invariable en todos los pacientes a una edad media de 7 años.
La trombocitopenia y macrocitosis a menudo preceden la anemia y neutropenia. Si la clínica y el frotis periférico del paciente son sugerentes de anemia de Fanconi, solicita la prueba de ruptura cromosómica, la cual es positiva a la aplicación de mitomicina C, debido al defecto en la reparación de ADN. La muestra de médula ósea debe ser enviada para análisis citogenético ya que en un 65% de los casos se presentan anomalías clonales citogenéticas a la edad de 30 años.
Disqueratosis congénita
Es mucho menos frecuente que la anemia de Fanconi, con transmisión ligada al cromosoma X, autosómica recesiva o dominante. Los genes implicados se encargan del mantenimiento de las telomerasas, con telómeros cortos como resultado en pacientes con esta mutación. Se presenta con la clásica triada de alteraciones cutáneas, distrofia ungueal y leucoplaquia. Las anomalías en piel y uñas se presentan durante la niñez, antes de los 10 años, seguido de la aplasia medular, la cual ocurre a más tardar a los 20 años en el 80% de los pacientes.
En un 20% de los casos la disqueratosis congénita se complica con capacidad de difusión reducida y enfermedad pulmonar restrictiva. La hipoplasia de médula ósea es la principal anormalidad y 10% desarrolla cáncer. Para su diagnóstico es importante primeramente descartar anemia de Fanconi mediante la prueba de ruptura cromosómica. Además, los antecedentes clínicos y familiares serán de particular relevancia en el diagnóstico diferencial.
Aplasias Selectivas Congénitas
Son aplasias en las que la lesión de la médula ósea se limita a una sola serie hematopoyética. La aplasia selectiva o pura de células rojas o eritoblastopenia se llama también síndrome de Diamond-Blackfan. Se caracteriza por la ausencia casi total de reticulocitos en sangre periférica. Dentro de las agranulocitosis congénitas o aplasias puras de serie blanca está el síndrome de Shwachman-Diamond, el cual cursa con insuficiencia exócrina pancreática, y el síndrome de Kostmann.
El síndrome de Shwachman-Diamond se transmite de manera autosómica recesiva y se asocia a mutaciones en el cromosoma 7 con afectación del gen del Síndrome de Shwachman-Bodian-Diamond (SBDS). La presentación más común es la neutropenia y la celularidad es baja, normal o alta, con caractaerísticas displásicas leves. Esta patología progresa a aplasia medular completa en el 20 a 25% de los casos y síndrome mielodisplásico y leucemia mielode aguda en un 5 a 33%. Se debe descartar fibrosis quística mediante la determinación de cloro en sudor.
Por último, está la aplasia pura de megacariocitos, la cual es llamada trombocitopenia congénita amegacariocítica o CAMT. Se transmite de manera autosómica recesiva y se debe a mutaciones en el oncogen MPL. Los pacientes son usualmente neonatos con trombocitopenia grave y sus complicaciones clínicas, tales como petequias, púrpura, sangrado cutáneo o de mucosas y/o del tracto gastrointestinal. En 25% de los pacientes este padecimiento progresa a pancitopenia, usualmente entre los 3 y 4 años de edad. Cabe resaltar que los pacientes tienen niveles elevados de eritropoyetina circulante.
Linfohistiocitosis hemofagocítica
Es un síndrome complejo y raro que puede ser tanto primario como adquirido. Se diagnóstica con la presencia de 5 de los siguientes: fiebre, esplenomegalia, citopenia de 2 líneas celulares, hipertrigliceridemia o hipofibrinogemia, hepatitis, actividad de células natural killer baja o ausente, ferritina sérica por arriba de 500 μg/L, CD25 soluble por arriba de 2,400 U/mL, o hemofagocitosis en médula ósea, bazo o nódulo linfático.
La forma familiar primaria ocurre en infantes menores de 1 año y se debe a activación descontrolada de células T e histiocitos. El síndrome es desencadenado por un estímulo, tal como una infección por diversos virus, bacterias y parásitos. Dado que es un padecimiento rápidamente mortal se debe realizar un diagnóstico oportuno. La biopsia de médula ósea puede ser de utilidad, así como el hallazgo de hemofagocitosis en médula ósea, bazo o nódulos linfáticos.
Anemia Aplásica
Son el tipo de aplasia más frecuente y se clasifican en primarias, que representan el 70% de los casos y son idiopáticas, y las secundarias. La anemia aplásica idiopática es el resultado del ataque de células T efectoras sobre células madre hematopoyéticas, ocasionando aplasia medular y pancitopenia periférica. La anemia aplásica es particularmente sensible a fármacos inmunosupresores y la sobrevida a largo plazo se estima en aproximadamente 75%.
La hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) tiene una relación particular con la anemia aplásica. La presentación clásica incluye hemólisis, pancitopenia y/o trombosis venosa con médula ósea normo- o hipercelular. Los pacientes con HPN pueden progresar a anemia aplásica, mientras que los paciente con anemia aplásica pueden desarrollar HPN.
Anemia aplásica secundaria
Dentro de estas últimas tenemos las ocasionadas por fármacos, en especial el cloranfenicol, pero también por sulfamidas, sales de oro, tiacidas, antidiabéticos orales, hidantoínas, pirazolonas y quinidina. Además, pueden causar anemia aplásica los fármacos antitiroideos y agentes quimioterapéuticos tales como la ciclofosfamida, clorambucilo, melfalán, busulfán, etc.
Igualmente, son responsables de aplasia adquirida los tóxicos como el benceno, el tolueno, tetracloruro de carbono, DDT y pegamentos, así como las radiaciones ionizantes. Ciertos virus también son causantes de esta patología, tales como el VHC, HVB, CMV, VEB, herpes virus, togavirus, la rubéola, VIH y en especial el parvovirus B19. Existen casos secundarios a enfermedades autoinmunes, así como presentación en gestantes.
El timoma está presente en un 30% de los casos de eritroblastopenia selectiva adquirida. En su mayoría son mujeres de edad media y con tumor fusocelular. Cabe mencionar que no siempre se produce la curación de la erotroblastopenia posterior a la extirpación del timoma. Por último, la hemoglobinuria paroxística nocturna también puede ocasionar aplasia medular adquirida.
Patogenia de la Aplasia Medular Ósea
Se conocen tres hipótesis que pudieran explicar la lesión medular. La primera habla sobre un defecto intrínseco de las células germinales de la médula ósea. Puede deberse también a un defecto del microambiente de la médula ósea, como el tejido vascular y el conjuntivo de soporte. La tercera hipótesis habla sobre las alteraciones en la regulación inmunológica, tanto humoral como celular, de la hematopoyesis.
La mayoría de los casos adquiridos se deben a un proceso inmunitario por expansión oligloclonal de células T citotóxicas, con liberación de IF-γ y FNT-α, causando la muerte de células hematopoéticas por apoptosis.
Clínica del Paciente con Aplasia Medular Ósea
Los pacientes con aplasia medular ósea presentan manifestaciones clínicas derivadas de la afectación de las tres series hematopoyéticas. Esto es, síndrome anémico, infecciones de repetición secundarias a la neutropenia, así como fenómenos hemorrágicos por trombocitopenia. Cuando un paciente se presente con pancitopenia, es importante considerar la aplasia medular como diagnóstico; sin embargo, este hallazgo en la biometría hemática puede también estar presente en la anemia megaloblástica, la hemoglobinuria paroxística nocturna, síndromes mielodisplásicos o leucemias agudas.
Criterios de Gravedad
La anemia aplásica moderada se presenta con hipocelularidad de la médula ósea inferior al 30%, ausencia de pancitopenia grave y una disminución importante de al menos dos de las tres series hematopoyéticas. La anemia aplásica grave se presenta con hipocelularidad de médula ósea inferior al 25%, disminución de neutrófilos por debajo de 500/mm3, trombocitopenia <20,000 mm3 y disminución de reticulocitos < 1% (corregidos por el hematocrito).
Por último, la anemia aplásica muy grave se presenta con los criterios de la grave, más disminución de neutrófilos por debajo de los 200/mm3.
Tratamiento de la Aplasia Medular Ósea
El tratamiento de elección de la aplasia medular ósea grave es el trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos; proveniente de un donante familiar y una tasa de curación del 80%. Cabe resaltar que un número importante de pacientes presentan esta patología arriba de los 50 años, edad a la que ya no se realiza el trasplante de médula ósea. Por otro lado, es importante que a quienes se les va a realizar el trasplante no se les haga múltiples transfusiones de sangre. Ello con el objetivo de evitar la sensibilización y generación de anticuerpos irregulares frente a antígenos eritrocitarios y anticuerpos anti-HLA plaquetarios.
La alternativa al trasplante es la administración de globulina antilinfocitaria o antitimocítica, aunado a ciclosporina como tratamiento inmunosupresor, y asociado a esteroides y factor de crecimiento gránulo-monocitario. Ello consigue una tasa de curación del 60 a 80% de los casos.
Otros tratamientos disponibles
Los esteroides a dosis altas se utilizan en la eritroblastopenia congénita. Se hace uso de citostáticos como la ciclofosfamida, andrógenos en las aplasias leves y cuyos efectos secundarios pueden ser la ictericia colestásica y hepatocarcinoma.
El tratamiento sustitutivo en todos los casos son las transfusiones y el tratamiento del parvovirus B19 es la gammaglobulina intravenosa. Por último, se hace uso de factores de crecimiento hematopoyético.
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