Brucelosis: Revisión del Diagnóstico y Tratamiento.
La brucelosis es una infección zoonótica que se transmite a los humanos por contacto con fluidos de animales infectados (ovejas, vacas, cabras, cerdos u otros animales) o productos derivados tales como la leche y queso no pasteurizados. La brucelosis tiene una alta morbilidad tanto para humanos como para animales; es una causa importante de pérdidas económicas y problemas de salud pública en muchos países en desarrollo.
Su prevalencia ha ido en aumento debido al creciente turismo internacional y la migración. Revisemos pues las claves diagnósticas y terapéuticas de esta enfermedad.
Microbiología de la Brucelosis
La Brucella es un bacilo intracelular aerobio, pequeño e inmóvil. La tinción de Gram muestra cocobacilos gramnegativos únicos, diminutos. Este patógeno carece de cápsula, esporas y flagelos. La mayoría de las cepas requieren medios complejos para su crecimiento, que pueden mejorarse al agregar suero o sangre. La temperatura óptima de crecimiento es de 35 a 37° C.; y a pesar de condiciones óptimas es lento.
La clásica técnica de cultivo de Ruiz-Castañeda se sigue utilizando en entornos en desarrollo; sin embargo, los sistemas de hemocultivo automatizados son más efectivos. La Brucella puede sobrevivir hasta dos días en leche a 8°C, hasta tres semanas en carne congelada y hasta tres meses en queso de cabra. Además, puede permanecer viable durante más de 40 días en excretas animales si el suelo está húmedo. Los organismos son sensibles al calor, a la radiación ionizante, a los desinfectantes más comúnmente utilizados, y a la pasteurización.
Epidemiología
La brucelosis humana debida a la infección por B. melitensis es la zoonosis más común en todo el mundo. Hay un estimado de 2.4 billones de personas en riesgo. Esta infección parece estar reapareciendo; se estima que el número de individuos infectados con Brucella puede ser hasta 26 veces mayor que los 500,000 casos reportados anualmente. Las principales áreas endémicas incluyen países de la cuenca del Mediterráneo, Medio Oriente, Asia Central, China, el subcontinente indio, África subsahariana, partes de México y América Central y del Sur.
La endemicidad de la brucelosis está cambiando debido a la mejora de las estrategias de diagnóstico y la implementación de programas de control. La prevalencia de la brucelosis en humanos depende de varios factores, incluyendo la geografía, las prácticas de cría, la matanza, las técnicas de preparación de alimentos y el comercio. Todos los grupos de edad y ambos sexos se ven afectados. Los humanos adquieren la infección a través del consumo de productos de animales infectados, como leche no pasteurizada, queso y carne insuficientemente cocida o cruda.
La infección puede transmitirse por la entrada de bacterias en lesiones cutáneas o conjuntivas o por inhalación de polvo o aerosoles contaminados. Los antecedentes familiares de brucelosis en regiones endémicas varían de 9 a 51%; la evaluación de los miembros del hogar de un caso índice detecta casos adicionales no reconocidos, lo que permite el diagnóstico temprano y la prevención de complicaciones.
Etiopatogenia
Brucella es ingerida fácilmente por las células polimorfonucleares y macrófagos, que luego pasan a los ganglios linfáticos locales. Los organismos se multiplican intracelularmente, y las bacterias de las células lisadas pueden infectar a otras células o diseminarse sistémicamente. Algunas se destruyen dentro de los lisosomas de las células fagocíticas, mientras que otras son capaces de prevenir la fusión del fagosoma-lisosoma y evitar la muerte intracelular en los lisosomas para alcanzar una vacuola derivada del retículo endoplásmico.
Durante la etapa intracelular, Brucella muestra una gama de estrategias de supervivencia para suprimir la respuesta inmune del huésped y evitar la destrucción inmediata; evitan la fuerte activación del sistema inmune innato, soportan la acción directa del complemento y otras sustancias bactericidas y evaden la acción de las células polimorfonucleares y los macrófagos. Brucella establece una infección duradera dentro de las células del huésped. Todas estas actividades pueden promover la cronicidad de la infección. No se han descrito factores de virulencia clásicos. Se sospecha que el lipopolisacárido (LPS) y las proteínas implicadas en la señalización, la regulación génica y el transporte transmembrana están implicados en la virulencia.
El LPS no desencadena una respuesta inmune innata importante y, por tanto, la síntesis de citoquinas inflamatorias es baja durante las primeras etapas de la infección, lo que impide un desencadenamiento oportuno de las respuestas Th1. Además, el LPS tiene un papel importante en la entrada a las células y la evasión inmune de la célula infectada; además de ser esencial para la supervivencia intracelular. Por último, el LPS en la Brucella puede estar involucrado en la inhibición de la apoptosis de las células infectadas, evitando así la eliminación de la célula huésped.
Respuesta Inmunológica e Histológica
La respuesta inmunológica en la brucelosis se puede clasificar en tres mecanismos. Primero, el IFN-gamma activa la función bactericida en los macrófagos para dificultar la supervivencia intracelular de la Brucella. Después, la citotoxicidad de las células T CD8+ y gamma delta destruye los macrófagos infectados. Finalmente, los anticuerpos de tipo Th1 opsonizan al patógeno para facilitar su fagocitosis.
En humanos, la infección por Brucella spp. da como resultado la formación de granulomas similares a la sarcoidosis no caseificantes, que consisten en células epitelioides, leucocitos polimorfonucleares, linfocitos y algunas células gigantes. La respuesta granulomatosa es característica de la infección por B. abortus. En la infección por B. melitensis, los granulomas son muy pequeños. La infección por B. suis a menudo va acompañada de formación de abscesos crónicos.
Presentación Clínica
El período de incubación suele ser de una a cuatro semanas; ocasionalmente, puede durar varios meses. En general, Brucella melitensis causa una infección más grave que Brucella abortus, mientras que la infección por Brucella suis en humanos puede ser tan grave como la de B. melitensis. La brucelosis es una infección sistémica con un amplio espectro clínico, que va desde una enfermedad asintomática hasta una enfermedad grave y/o mortal.
Las características clínicas y de laboratorio varían ampliamente. Las principales presentaciones son enfermedad febril aguda, con o sin signos de localización e infección crónica. La infección en los niños generalmente es más benigna que en los adultos con respecto a la probabilidad y la gravedad de las complicaciones y la respuesta al tratamiento.
La brucelosis en el embarazo se asocia con riesgo de aborto espontáneo, parto prematuro e infección intrauterina con muerte fetal. La brucelosis no es una infección oportunista en pacientes infectados con VIH o que tienen SIDA, incluso en áreas de endemicidad. La mayoría de los pacientes con infección por VIH y brucelosis tienen un curso clínico benigno en las primeras etapas de la infección por VIH.
Brucelosis Aguda
La enfermedad aguda por lo general consiste en la aparición insidiosa de fiebre, sudoración nocturna (con un fuerte y peculiar olor a moho), artralgias, mialgias, lumbalgia y pérdida de peso; así como debilidad, fatiga, malestar general, cefalea, mareos, depresión y anorexia. Un porcentaje importante de pacientes puede tener dispepsia, dolor abdominal y tos. Los hallazgos físicos son variables e inespecíficos. Hepatomegalia, esplenomegalia y/o linfadenopatía pueden estar presentes.
La fiebre en la brucelosis aguda no tratada puede ser alta o ligeramente elevada y generalmente dura de días a semanas. La ondulación irregular ha sido descrita. La brucelosis puede ser una causa de fiebre de origen desconocido.
Infección Localizada
La infección localizada ocurre en aproximadamente el 30% de los casos; la brucelosis puede afectar cualquier órgano. La afectación osteoarticular es la presentación más común. Las articulaciones sacroilíacas y las grandes articulaciones de los miembros inferiores son las más frecuentes. La espondilitis es una complicación grave de la brucelosis; es más prevalente en pacientes mayores y pacientes con enfermedad prolongada antes del tratamiento. Las vértebras lumbares se ven afectadas con mayor frecuencia que las torácicas y cervicales. El absceso paravertebral, epidural y del psoas puede ocurrir en el contexto de la espondilitis brucelar.
La afectación genitourinaria ocurre en 2 a 20% de los casos; la orquitis y/o epididimitis son las manifestaciones más comunes. Las manifestaciones menos comunes incluyen prostatitis, cistitis, nefritis intersticial, glomerulonefritis y abscesos renales, testiculares o tubo-ováricos. La afectación pulmonar ocurre en hasta 7% de los pacientes con brucelosis. Se puede observar bronquitis, neumonitis intersticial, neumonía lobar, nódulos pulmonares, derrame pleural, linfadenopatía hiliar, empiema o abscesos. La afectación gastrointestinal puede presentarse con hepatitis clínica (3 a 6%). En raras ocasiones, otras manifestaciones incluyen absceso hepático o esplénico, colecistitis, pancreatitis, ileitis, colitis y peritonitis espontánea.
Las alteraciones hematológicas, que incluyen anemia, leucopenia, trombocitopenia, pancitopenia y/o coagulación intravascular diseminada, son relativamente frecuentes. La afectación neurológica ocurre en 2 a 7% de los casos. Las manifestaciones incluyen meningitis (aguda o crónica), encefalitis, mielitis, radiculitis y/o neuritis (con afectación de los pares craneales o nervios periféricos). La afectación cardíaca es relativamente rara, pero puede incluir endocarditis, miocarditis, pericarditis, endarteritis, tromboflebitis y/o aneurisma micótico de la aorta o los ventrículos. De estos, la endocarditis ocurre con mayor frecuencia (1 a 2%) y es la principal causa de muerte atribuible a la brucelosis.
La afectación ocular se presenta comúnmente con uveítis. Otras manifestaciones incluyen queratoconjuntivitis, úlceras corneales, iridociclitis, queratitis numular, coroiditis, neuritis óptica, papiledema y endoftalmitis. Las manifestaciones dermatológicas ocurren en hasta 10% de los pacientes. Los hallazgos pueden incluir erupciones maculares, maculopapulares, escarlatiniformes, papulonodulares y eritema nodoso, ulceraciones, petequias, púrpura, vasculitis granulomatosa y abscesos.
Recaída
La tasa de recaída después del tratamiento es de aproximadamente 5 a 15%. Generalmente ocurre dentro de los primeros seis meses después de la finalización del tratamiento, aunque puede ocurrir hasta 12 meses después. Las causas incluyen una elección inadecuada de antibióticos, una duración del tratamiento más breve, falta de adherencia o focos de infección localizados. La recaída debido a resistencia a los antibióticos es rara.
En un modelo multivariable para predecir la recaída, los predictores independientes incluyeron hemocultivos positivos al inicio del estudio, temperatura >38,3°C y duración de los síntomas antes del tratamiento <10 días. En áreas con exposición continua, la diferenciación clínica entre recaída y reinfección puede ser difícil.
Brucelosis Crónica
La brucelosis crónica se refiere a pacientes con manifestaciones clínicas durante más de un año después de haberse establecido el diagnóstico de brucelosis. La brucelosis crónica se caracteriza por infección localizada (generalmente espondilitis, osteomielitis, abscesos tisulares o uveítis) y/o recaída en pacientes con evidencia objetiva de infección (títulos elevados de anticuerpos y/o aislamiento de la bacteria en sangre o tejidos).
En algunos casos, los pacientes atribuyen los síntomas a la brucelosis crónica en ausencia de evidencia objetiva de infección (bajos títulos de anticuerpos, cultivos estériles). Tales pacientes suelen tener un curso cíclico con dolor de espalda intermitente, artralgia, sudoración y signos de psiconeurosis.
Estudios Diagnósticos
Los hallazgos de laboratorio deben interpretarse junto con las manifestaciones clínicas, el antecedente de exposición, la ocupación y el antecedente de infección previa. Las herramientas diagnósticas de laboratorio para la brucelosis incluyen cultivo, serología y reacción en cadena de polimerasa (PCR). El personal de laboratorio que maneja cultivos de Brucella corre un alto riesgo de contraer brucelosis por accidentes, aerosolización y/o medidas preventivas de laboratorio inadecuadas, y deben ser informados con anticipación sobre la posibilidad de diagnóstico de brucelosis para implementar las medidas apropiadas.
Idealmente, el diagnóstico se realiza mediante cultivo del organismo a partir de una muestra de sangre u otros sitios, como médula ósea (estándar de oro) o muestras de biopsia hepática. La sensibilidad del cultivo es limitada; si los hemocultivos estándar son negativos y la brucelosis sigue siendo una consideración, se debe alertar al laboratorio sobre la sospecha de brucelosis para poder realizar técnicas adicionales de hemocultivo. Las pruebas serológicas también deben realizarse; la aglutinación sérica y el ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) son las pruebas serológicas más comunes. La prueba de aglutinación en placas de Rosa de Bengala se usa a menudo como una prueba de detección rápida, con una sensibilidad muy alta (> 99%) y una especificidad también bastante alta.
En la neurobrucelosis, las alteraciones del líquido cefalorraquídeo suelen incluir una pleocitosis de 10 a 200 leucocitos (predominantemente células mononucleares), niveles elevados de proteínas e hipoglucorraquia. En el contexto de hallazgos consistentes con meningitis aséptica, los niveles elevados de adenosina desaminasa en el líquido cefalorraquídeo sugieren meningitis por Brucella (o meningitis tuberculosa). Las radiografías, la tomografía computarizada (TAC), la resonancia magnética (RM) y la ecocardiografía pueden ser útiles para evaluar la enfermedad localizada pero no proporcionan un diagnóstico definitivo.
Tratamiento de la Brucelosis
Hay dos esquemas principales para el tratamiento de adultos con brucelosis no complicada (ausencia de espondilitis, neurobrucelosis o endocarditis):
- Doxiciclina 100 mg VO. c. 12 hrs. durante seis semanas, más estreptomicina 1 gr. IM. una vez al día durante los primeros 14 a 21 días. La gentamicina (5 mg/kg) puede sustituir a la estreptomicina; se ha demostrado la misma eficacia. La duración óptima de la gentamicina es incierta; se aceptan 5 a 14 días.
- Doxiciclina 100 mg VO. c. 12 hrs. más rifampicina 600 a 900 mg (15 mg/kg) VO. una vez al día. Ambos medicamentos se administran durante seis semanas.
La eficacia relativa de estos esquemas se evaluó en un ensayo aleatorizado que incluyó 95 pacientes con brucelosis; los pacientes con espondilitis fueron excluidos. El tiempo de defervescencia y la tasa de recaída a los 12 meses fueron comparables entre los dos esquemas de tratamiento (3.2 versus 4.2 días y 4.3 frente a 4.9%, respectivamente). El esquema de doxiciclina-estreptomicina se considera el “estándar de oro” y se ha demostrado que es más eficaz que la doxiciclina-rifampicina en algunos estudios. En un metanálisis, los pacientes tratados con doxiciclina-estreptomicina y régimen de doxiciclina-rifampicina tuvieron una curación exitosa en 92 y 81% de los casos, respectivamente (p= 0,0004).
Otro estudio que comparó la doxiciclina-estreptomicina y la doxiciclina-rifampicina notó la falta de respuesta al tratamiento en 7% frente al 24% de los pacientes, respectivamente (p = 0,0016). Sin embargo, muchos favorecen a la doxiciclina-rifampicina ya que es relativamente barata y conveniente. La estreptomicina no está disponible en algunas regiones, y la administración parenteral de aminoglucósidos no es tan conveniente como el tratamiento oral. La monoterapia y los esquemas de menos de seis semanas no son estrategias de tratamiento aceptadas para la brucelosis.
Esquemas Alternativos de Tratamiento
Las fluoroquinolonas (500 mg de ciprofloxacina dos veces al día o 200 mg de ofloxacina dos veces al día) tienen buena actividad in vitro contra Brucella spp. y pueden usarse en combinación con doxiciclina o rifampicina, pero no son antibióticos de primera línea apropiados. Pueden ser útiles en el contexto de farmacorresistencia, toxicidad antimicrobiana y algunos casos de recaída.
Hay algunos estudios que demuestran tasas de curación más favorables con triple esquema en comparación al tratamiento únicamente con dos fármacos. Trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-SMX, dos veces al día) se puede utilizar como un antibiótico adicional (el tercero) en casos complejos de brucelosis localizada, recaída o enfermedad refractaria.
Enfermedad Localizada
En general, se requieren tratamientos más prolongados (al menos 12 semanas) para el tratamiento de la espondilitis, neurobrucelosis, endocarditis o lesiones supurativas localizadas. En general, se justifican tres fármacos en el contexto de neurobrucelosis, endocarditis y lesiones supurativas localizadas. Otras formas de infección localizada se tratan de la misma manera que la brucelosis no complicada.
Espondilitis
El tratamiento para la espondilitis por Brucella debe consistir en dos antibióticos durante al menos 12 semanas. Los pacientes con espondilitis por Brucella parecen responder mejor a la doxiciclina (100 mg por vía oral dos veces al día durante 12 semanas) más estreptomicina (1 g por vía intramuscular una vez al día durante los primeros 14 a 21 días) que a doxiciclina-rifampicina. Las alternativas incluyen doxiciclina (100 mg por vía oral dos veces al día) más rifampicina (600 a 900 mg (15 mg / kg) una vez al día) durante al menos 12 semanas o ciprofloxacina (500 mg dos veces al día) más rifampicina durante al menos 12 semanas.
La duración del tratamiento es al menos tan importante como la elección de los antimicrobianos. En un metanálisis, la tasa de fracaso para los pacientes tratados durante menos de seis semanas fue del 43%; la tasa de fracaso para los pacientes tratados más de 12 semanas fue del 17%. La cirugía puede justificarse en el contexto de inestabilidad de la columna, persistencia o progresión del déficit neurológico, colapso vertebral o absceso localizado (epidural o paravertebral).
Neurobrucelosis
La mayoría de los expertos está a favor de la administración de dos o tres fármacos que crucen la barrera hematoencefálica y penetren el parénquima cerebral y el líquido cefalorraquídeo (LCR) para el tratamiento de la neurobrucelosis. Los esquemas incluyen doxiciclina, rifampicina y ceftriaxona o trimetoprima-sulfametoxazol. Los esquemas basados en ceftriaxona pueden tener más éxito y permitir una duración más corta del tratamiento.
El tratamiento generalmente es largo (meses) y debe individualizarse según los signos y síntomas clínicos; en general, debe continuarse hasta que los parámetros del LCR hayan vuelto a la normalidad. El papel de los corticosteroides es incierto y no forman parte del tratamiento estándar. El uso de esteroides puede ser apropiado en casos de neurobrucelosis complicada por iritis, papiledema, mielopatía, polineuropatía y/o parálisis de pares craneales.
Endocarditis
La endocarditis es una complicación rara y potencialmente mortal de la brucelosis. Los pacientes con endocarditis por brucelosis requieren una combinación de cirugía y agentes antimicrobianos para la mayor probabilidad de curación, aunque se ha informado de un pequeño número de casos tratados con éxito únicamente con tratamiento antimicrobiano. Éste último puede intentarse en ausencia de insuficiencia cardíaca, destrucción valvular, absceso o una válvula protésica.
El enfoque del tratamiento se basa principalmente en pequeñas series y reportes de casos. Se debe usar una combinación de antimicrobianos; la combinación óptima es incierta, pero los datos sugieren que la mortalidad puede ser menor cuando el esquema de tratamiento incluye un aminoglucósido. En general, la mayor experiencia clínica ha sido utilizar un tratamiento de combinación con un aminoglucósido, doxiciclina y rifampicina; sin embargo, se necesitan más estudios.
La duración óptima del tratamiento es incierta; generalmente se administra durante seis semanas a seis meses (duración media de tres meses). Después del reemplazo valvular, la duración del tratamiento antimicrobiano también es incierta; la decisión de suspender el tratamiento debe determinarse de forma individual después de una evaluación clínica exhaustiva.
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