La nefropatía por IgA descrita por Berger, es la enfermedad glomerular primaria más frecuente en todo el mundo. Se puede presentar a cualquier edad pero existe un pico en la segunda y tercera década de la vida. Revisamos a continuación y de manera breve lo que debes saber para el diagnóstico y tratamiento de esta patología.

La nefropatía por IgA afecta más a varones en una razón 2-3:1. Se han descrito formas familiares y asociada a otras enfermedades, como algunos carcinomas (pulmón, páncreas) síndrome de Sjögren, enfermedad inflamatoria intestinal y otras.

Fisiopatología de la Nefropatía por IgA

Actualmente para su diagnóstico se requiere biopsia renal que muestre un depósito predominantemente de IgA a nivel mesangial. En más del 70% de los casos se detecta C3 y properdina. También se detecta C4 y C4d, lectina de unión a manosa y el complejo terminal C5b-C9. Estos hallazgos sugieren activación del complemento por la vía alternativa y de las lectinas. La IgA depositada en el mesangio es exclusivamente de la subclase IgA1 y es deficiente en galactosa, una característica bioquímica de importancia central en la patogénesis de la nefropatía por IgA.

Las características de la nefropatía por IgA en el microscopio óptico pueden variar mucho entre los pacientes y dentro de la muestra de biopsia individual. Un aumento en la matriz mesangial y la hipercelularidad son comunes; otras lesiones glomerulares pueden incluir necrosis focal , cicatrización segmentaria y semilunas en el espacio de Bowman. La microscopía electrónica generalmente muestra material denso a los electrones que corresponde a los depósitos inmunes en el microscopio de inmunofluorescencia.

Generalmente se observan en áreas mesangiales y paramensangiales, pero ocasionalmente se encuentran en porciones subepiteliales y subendoteliales de las membranas basales glomerulares.

Patogenia de la Nefropatía por IgA

El evento inicial en la patogénesis de NigA es el depósito mesangial de IgA que es predominantemente polimérica de la subclase IgA1 conteniendo la cadena J.

Se considera que la IgA deficiente en galactosa puede ser producida por células plasmáticas de la médula ósea. Se ha demostrado que este déficit de glicosilación se hereda con un patrón autosómico dominante. Como consecuencia de la deficiencia por galactosa, existe una exposición de grupos de N-acetilgalactosamina en la región bisagra de la IgA1. El reconocimiento de estos epítopos por Acs anti-IgG o anti-IgA1 conduce a la formación de inmunocomplejos.

Aclaramiento de IgA

Sistémico: Las alteraciones de la IgA sistémica y de los inmunocomplejos que contienen IgA aumentan el aclaramiento hepático consecuencia de una expresión reducida de CD89 en las células mieloides con una disminución en la capacidad de unión de IgA al receptor CD89.
Mesangial: El receptor de la transferrina CD71 de las células mesangiales es uno de los candidatos propuestas para explicar este déficit de aclaramiento por el mesangio de la IgA depositada

Activación células mesangiales

La interacción de depósitos de IgA1 con las células mesangiales se aumenta en la matriz mesangial produciendo lesión celular por aumento de la expresión de óxido nítrico sintetasa; con la consecuente liberación de diversos mediadores de la lesión renal como angiotensina II, aldosterona, citoquinas proinflamatorias, citoquinas profibroticas y factores de crecimiento. Está reacción en cadena genera como resultado apoptosis, estrés oxidativo y aumento en la permeabilidad glomerular que culmina en una hipertensión, proteinuria, hematuria y falla renal.

Clasificación de Oxford de la Nefropatía por IgA

Hipercelularidad mesangial: presencia de hipercelularidad mesangial en menos o más del 50 % de los glomérulos (M0/M1)
Hipercelularidad endocapilar: ausencia o presencia de esclerosis en cualquier parte del glomérulo en al menos una muestra (S0/S1)
Atrofia tubular/ fibrosis intersticial porcentaje de área cortical afectada por atrofia tubular o fibrosis intersticial T0 (0-25 por ciento) T1 (26-50 por ciento) y T2 (>50 por ciento).

Clínica de la Nefropatía por IgA

El 75% de los niños con nefropatía por IgA presentan hematuria macroscópica tras un episodio muy reciente de infección respiratoria o digestiva. Los adultos presentan cuadros con proteinuria hematuria macroscópica hipertensión solas o en combinación. Síndrome nefrótico y glomerulonefritis rápidamente progresiva se presenta en menos del 10%.

La púrpura de Henoch-Schönlein es una entidad con las mismas características clínicas e histológicas que la NIgA pero que además presentan una púrpura palpable debido a una vasculitis leucocitoclástica en los capilares de la dermis también existe una afectación digestiva.

Estudios Diagnósticos en la Nefropatía por IgA

Examen general de orina

Existe hematuria microscópica o macroscópica recurrente o no, en cerca del 50% que puede estar precedida de infección respiratoria de vías altas o tracto digestivo y con menos frecuencia puede aparecer tras ejercicio físico intenso o intervención rinofaríngea. La forma de presentación más habitual es la microhematuria persistente con uno o más episodios de macroscópica. Cuando la hematuria macroscópica aparece tras un episodio de infección, suele tardar entre 1-2 semanas. La segunda forma de presentación es como microhematuria persistente y asintomática asociada a hipertensión arterial e incluso insuficiencia renal de leve a moderada. Se observan hematíes dismórficos en el sedimento.

Química sanguínea

Al comienzo de la enfermedad los niveles de creatinina sérica son normales, y en una tercera parte de los pacientes son superiores a 1.4mg/dl. Algunas formas se inician como IRA transitoria (coincidiendo con crisis de hematuria macroscópica) pero en general evolucionan lento a IRC. Niveles de IgA elevados en el 30-50% de los pacientes adultos, mientras que en los niños solo en el 8-16%.

Inmunología

Mayor incidencia de antígenos de histocompatibilidad HLA-B35, B12 y DR4. Pueden detectarse inmunocomplejos circulantes IgA. Complemento normal.

Biopsia renal

Depósitos difusos de Iga secretora en el mesangio glomerular, Aveces se observan depósitos mesangiales de C3, con menor frecuencia IgG y más raro IgM. En la microscopía electrónica se evidencian depósitos electrodensos en el mesangio glomerular. No suele existir proliferación celular en el mesangio

Biomarcadores

Acs IgG específicas de glícano.
Factor de crecimiento epidérmica.
Podocitos
Lectina de unión a manosa.
Niveles plasmáticos de factor de crecimiento fibroblástico y ácido úrico

Tratamiento de la Nefropatía por IgA

Dentro del tratamiento tenemos dos objetivos primordiales:

Intervenciones generales no específicas de NIgA para enlentecer el deterioro funcional renal.
Tratamiento con corticoides y otros inmunosupresores dirigidos específicamente a los mecanismos patogénicos implicados

IECAs o ARAII

Para disminuir la proteinuria la adición de IECA + ARA II en algunos ensayos ha demostrado potenciar el efecto antiproteinurico; sin embargo no se recomienda su uso por no demostrar cambios a largo plazo en la TFG. Las guías KDIGO proponen de primera línea antiproteinúrica una dieta reducida en sodio, diltiazem, verapamilo, y antagonistas de los receptores de mineralocorticoides.

Para la excreción urinaria de proteínas que es persistente >1gr/día a pesar de 3-6 meses de medidas anti proteniuriticas (IECA, ARAII, control TA) y TFG 50ml/min/1.73m², las directrices KDIGO sugieren agregan aceite de pescado, un ciclo de 6 meses de glucocorticoides o ambos. La inmunosupresión intensiva con glucocorticoides con ciclofosfamida o azatioprina está reservada para pacientes con semilunas en más del 50% de los glomérulos y una disminución rápida de la función renal.Los pacientes con menos semilunas y función renal estable deben de tratarse con un IECA o ARA II.

Los pacientes que presenta una enfermedad leve (PA normal, TFG normal, proteinuria <.2g/24 horas no requiere tratamiento. Las evaluaciones de la función renal y la monitorización de la proteinuria y hematuria deben realizarse en forma regular.

Budesonida modificada

Este corticoide modificado activa localmente en el tejido linfoide del íleo distal y el ciego una disminución de producción de IgA y ha demostrado resultados positivos en paciente con proteinuria >0.5-0.75g/24 horas y TFG >45 ml/min con una mejora en la caída de la función renal.

Micofenolato

Los datos con respecto a la eficacia del micofenolato son mixtos, de modo que las pautas clínicas actuales no recomiendan uso de este agente en NIgA. En un extremo su aplicabilidad en pacientes con enfermedad renal de bajo riesgo; en un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, 44 pacientes con proteinuria persistente 0.6-0.8 g /día TFG 50 ml / min por 1.73 m2 fueron asignados aleatoriamente a micofenolato mofetil (MMF) o placebo además de la terapia conservadora.

Un número significativo fueron excluido ya que tenían una buena respuesta al tratamiento conservador durante la fase inicial (36 de 184) y solo siete pacientes en el grupo de tratamiento y diez pacientes en el grupo placebo se analizaron al final del estudio período después de que la prueba se detuvo temprano debido a la falta de beneficio observado. En el otro extremo del espectro se encuentra un estudio de micofenolato en pacientes con un riesgo más alto y avanzado enfermedad.

Una prueba doble ciego, controlada de 32 pacientes con 1g/d de proteinuria y al menos dos factores de riesgo adicionales (sexo masculino, hipertensión, aclaramiento 80 ml/min/1.73 m², glomeruloesclerosis, fibrosis tubulointersticial o el 25% de los glomérulos afectados por semilunas). Los pacientes recibieron MMF o placebo además del bloqueo RAS. Esta estudio finalizó temprano debido al hallazgo de una tendencia en peor resultado renal en el grupo de MMF. Las directrices KDIGO no son compatibles con el uso de micofenolato.

Rituximab

Aunque la evidencia de rituximab en otros glomerulopatías es prometedor, los primeros resultados en NIgA no son alentadores. Una prueba piloto evaluó el resultado de 34 pacientes con proteinuria asignados al azar a rituximab versus manejo conservador. No se observaron efectos sobre la proteinuria o la función renal.

Referencias Bibliográficas

Wyatt. J Robert, Julian A. Bruce: IgA Nephropathy. NJEM. 368;25.

Lv J, Shi S, Xu D, Zhang H, Troyanov S, Cattran DC, Wang H: Evaluation of the Oxford: Classification of IgA nephropathy: a systematic review and meta-analysis. Am J Kidney Dis. 62: 891–899, 2013.

Tesar V, Troyanov S, Bellur S, Verhave JC, Cook HT, Feehally J, Roberts IS, Cattran D, Coppo R; VALIGA study of the ERA-EDTA Immunonephrology Working Group: Corticosteroids in IgA nephropathy: A retrospective analysis from the VALIGA study. JAm Soc Nephrol. 26: 2248–2258, 2015.

Frisch G, Lin J, Rosenstock J, Markowitz G.D’Agati V, Radhakrishnan J, Preddie D, Crew J, Valeri A, Appel G: Mycophenolate mofetil (MMF) vs placebo in patients with moderately advanced IgA nephropathy: A double-blind randomized controlled trial. Nephrol Dial Transplant. 20: 2139–2145, 2005.