Reflujo Gastroesofágico en Lactantes: Diagnóstico y Tratamiento.

El reflujo gastroesofágico es un proceso fisiológico normal que ocurre en bebés, niños y adultos sanos. La mayoría de los episodios son breves y no causan síntomas, lesiones esofágicas ni otras complicaciones. Por el contrario, la enfermedad por reflujo gastroesofágico en lactantes ocurre cuando los episodios de reflujo se asocian a complicaciones como esofagitis o escasa ganancia ponderal. Revisamos a continuación su diagnóstico y tratamiento en la consulta de pediatría.

El rango de síntomas y complicaciones de la enfermedad por reflujo gastroesofágico en los niños varía con la edad. El término reflujo gastroesofágico “no complicado” se refiere al proceso fisiológico normal de regurgitación frecuente en ausencia de consecuencias patológicas. Por el contrario, el término, “enfermedad por reflujo gastroesofágico”, se refiere al reflujo que tiene consecuencias patológicas, como esofagitis, compromiso nutricional o complicaciones respiratorias.

Estrictamente hablando, el término “regurgitar” describe el reflujo sin esfuerzo hasta la orofaringe, y el “vómito” describe la expulsión forzada (contracción de los músculos abdominales y respiratorios) del reflujo que sale de la boca, pero no necesariamente de forma repetitiva. 

Epidemiología

El reflujo gastroesofágico es extremadamente común en bebés sanos, en los cuales los fluidos gástricos pueden refluir hacia el esófago 30 o más veces al día. Muchos, pero no todos estos episodios de reflujo, resultan en regurgitación hacia la cavidad oral. La frecuencia de reflujo, así como la proporción de episodios que resultan en regurgitación, disminuyen con la edad, de modo que la regurgitación o vómitos fisiológicos disminuyen hacia el final del primer año de vida, y es inusual en niños mayores de 18 meses. En casi todos los niños con regurgitación, la afección mejora y generalmente se resuelve al final del primer año de vida.

Asociación de reflujo con enfermedad por reflujo gastroesofágico

Aunque la relación entre la regurgitación durante la infancia y el desarrollo posterior de reflujo gastroesofágico no se ha estudiado bien, un informe sugiere que los episodios frecuentes de regurgitación durante la lactancia pueden estar asociados a una mayor probabilidad de tener síntomas de reflujo gastroesofágico en la infancia. El estudio incluyó a 693 niños que fueron seguidos durante los primeros dos años de vida y luego fueron contactados de 8 a 11 años más tarde. Los niños que tenían antecedentes de regurgitación frecuente (definidos como> 90 días de reflujo durante los primeros dos años de vida) tuvieron una probabilidad significativamente mayor de referir síntomas de enfermedad por reflujo gastroesofágico durante el seguimiento a los nueve años de edad.

La enfermedad por reflujo gastroesofágico en ocasiones conduce a estenosis esofágica o esófago de Barrett. Estas complicaciones se producen principalmente en niños con dismotilidad esofágica secundaria a una atresia esofágica reparada. Los niños con fibrosis quística también tienen mayor probabilidad de tener estos problemas porque tienen tos crónica que induce el reflujo y, cuando se combinan con la capacidad disminuida de neutralización de su saliva, dan como resultado una exposición prolongada al ácido en el esófago distal.

Evaluación Clínica

La evaluación de un lactante con regurgitación frecuente se centra en determinar si el síntoma es causado por una enfermedad subyacente y si el reflujo está causando complicaciones. En la mayoría de los bebés, la historia clínica y el examen físico confirmarán que el reflujo no presenta complicaciones, y se requiere poca evaluación o intervención adicional.

El primer paso en la evaluación es determinar si el bebé tiene algún dato de alarma que sugiera un trastorno subyacente que no sea enfermedad por reflujo gastroesofágico, como se describe a continuación. El segundo paso es determinar si el bebé tiene complicaciones del reflujo, como esofagitis o falta de crecimiento. Este paso se basa en el hallazgo de problemas asociados al aumento de peso, la negativa al alimento, irritabilidad y/o la presencia de hematemesis o sangre oculta en heces.

Datos de alarma de patología subyacente

La presencia de datos de alarma sugiere que el reflujo de un bebé puede estar relacionado con una enfermedad gastrointestinal o sistémica subyacente asociada a regurgitación o vómitos. Estos hallazgos deben promover la evaluación adicional. Los datos de alarma incluyen:

• Síntomas de obstrucción o enfermedad gastrointestinal.
• Vómitos biliosos.
• Sangrado de tubo digestivo: hematemesis, hematoquezia.
• Inicio de vómitos después de los seis meses de edad.
• Estreñimiento.
• Diarrea.
• Dolor abdominal, distensión.
• Neumonía recurrente (probabilidad de fístula traqueoesofágica)
• Síntomas o signos que sugieren enfermedad sistémica o neurológica.
• Hepatoesplenomegalia.
• Fontanela abultada.
• Macro- o microcefalia.
• Convulsiones.
• Hipo- o hipertonía (p. Ej., Parálisis cerebral).
• Estigmas de trastornos genéticos (p. Ej., Trisomía 21).
• Infecciones crónicas (p. Ej., VIH).
• Síntomas inespecíficos.
• Fiebre.
• Neumonía.
• Letargo.

Manejo Acorde a la Presentación

Si no hay datos de alarma, la evaluación y el manejo del bebé dependen del tipo y la gravedad de los síntomas asociados.

Reflujo gastroesofágico no complicado

En la mayoría de los bebés que se presentan con regurgitación frecuente, los datos de alarma están ausentes. Si el bebé también tiene un buen aumento de peso, se alimenta bien y no está inusualmente irritable, se puede considerar que tiene reflujo gastroesofágico “no complicado” y por tanto se descarta enfermedad por reflujo gastroesofágico. La historia clínica y el examen físico generalmente son suficientes para establecer el diagnóstico y no se requieren pruebas de laboratorio específicas.

Se debe orientar e informar a los padres para tranquilizarlos al respecto. El bebé debe ser reevaluado periódicamente para detectar nuevos síntomas o datos de alarma. La regurgitación suele remitir al año de edad. Si los síntomas empeoran o no mejoran para cuando el niño tiene entre 18 y 24 meses de edad, deberá ser reevaluado. Si es posible, se deberá entonces interconsultar a un gastroenterólogo pediatra.

Si la calidad de vida de la familia se ve afectada por la regurgitación del bebé, o si el bebé tiene congestión nasal o dificultad para dormir debido a la regurgitación en posición supina, las medidas conservadoras para mejorar los síntomas pueden ser de utilidad. Estas incluyen la prueba de alimentos espesados, posicionamiento vertical después de los alimentos o una prueba de dos semanas de una dieta hipoalergénica (dado que la intolerancia a la leche de vaca u otra proteína de la dieta puede tener síntomas similares). Incluso en bebés con regurgitación frecuente, no se recomienda la posición prona para dormir debido a un mayor riesgo de síndrome de muerte súbita del lactante.

Reflujo y escasa ganancia ponderal.

La escasa ganancia ponderal puede ser secundaria a enfermedad por reflujo gastroesofágico, pero puede ser un síntoma de múltiples trastornos fisiológicos o psicosociales. Dichos bebés deben primero ser evaluados para determinar si existe una ingesta calórica adecuada, así como problemas para deglutir. Si la ingesta calórica es adecuada, se debe evaluar al bebé para determinar otras probables causas de regurgitación y pérdida de peso no relacionadas con enfermedad por reflujo gastroesofágico. Se debe realizar una serie gastroduodenal para excluir anomalías anatómicas, teniendo en cuenta que este estudio pretende detectar dichas anomalías y no es útil para excluir o confirmar el diagnóstico de enfermedad por reflujo gastroesofágico.

Si existe sospecha clínica de estenosis pilórica (p. Ej., Vómitos intensos persistentes que se desarrollan durante los primeros meses de vida), la ecografía pilórica es la prueba inicial de elección. Las pruebas de laboratorio deben incluir sangre oculta en heces, biometría hemática, electrolitos y una revisión de las pruebas de cribado del recién nacido. En bebés mayores que han estado expuestos a trigo, centeno o cebada, se debe realizar un examen serológico para enfermedad celíaca. En casos seleccionados con deficiencias severas de crecimiento u otros síntomas relacionados, la evaluación adicional para detectar enfermedades metabólicas puede incluir electrolitos séricos, glucosa, amoníaco, pruebas de función hepática, examen general de orina, cetonas y sustancias reductoras en orina.

Proteínas de los alimentos

El reflujo gastroesofágico y la escasa ganancia ponderal también pueden estar ocasionados por enfermedad gastrointestinal inducida por proteínas de los alimentos. Esto se ha llamado “intolerancia a la proteína de la leche de vaca” porque dicha proteína es el desencadenante más común. En la mayoría de los casos, solo el recto o el colon están afectados (proctocolitis), y esto no está asociado a reflujo gastroesofágico o a escasa ganancia ponderal. Sin embargo, en algunos casos el intestino delgado se ve afectado, con síntomas más extensos (enteropatía inducida por proteínas de los alimentos o síndrome de enterocolitis inducida por proteínas de los alimentos).

Para evaluar esto, se realiza una prueba empírica de dos semanas de una dieta sin leche en la mayoría de los bebés con reflujo gastroesofágico, y particularmente en aquellos con poca ganancia ponderal, sangrado rectal grave u oculto, eccema o antecedente familiar fuerte de enfermedad atópica. Si no hay una respuesta clara al cambio de dieta durante la prueba, se deben explorar otros diagnósticos y tratamientos. Alrededor del 30% de los niños que son intolerantes a la leche de vaca tampoco toleran la proteína de soya.

Si se sospecha de enfermedad por reflujo gastroesofágico aún después de la prueba anterior, las opciones de tratamiento incluyen el espesamiento de la fórmula o de la leche materna extraída, un aumento en la densidad calórica de la fórmula o una prueba de supresión de acidez gástrica. Si el lactante no responde a estos tratamientos o tiene mala apariencia, la evaluación mediante endoscopia alta puede ser apropiada. El tratamiento depende de los hallazgos macroscópicos e histológicos. Ocasionalmente, los pacientes pueden requerir hospitalización o alimentación enteral. La cirugía antirreflujo rara vez está indicada antes del año de edad.

Reflujo y rechazo al alimento

La negativa a alimentarse es en ocasiones causada por la enfermedad por reflujo gastroesofágico. Una variedad de otros trastornos, incluida la esofagitis eosinofílica, también rara en bebés, puede provocar un rechazo al alimento, y las pruebas de diagnóstico dependen de los síntomas asociados. Si persiste una fuerte sospecha de enfermedad por reflujo gastroesofágico, la evaluación y el tratamiento son similares a los de un bebé con reflujo y escasa ganancia ponderal. Se puede probar la dieta sin leche o terapia farmacológica. Un anillo distal que causa estrechamiento esofágico también puede causar el rechazo al alimento.

Reflujo y sangrado rectal

Como ya mencionamos, una proctocolitis inducida por proteínas de los alimentos (o “intolerancia” a ellos) puede tener una presentación clínica que imite la enfermedad por reflujo gastroesofágico. Este trastorno generalmente se presenta con sangrado rectal (causado por la proctocolitis) aislado, reflujo gastroesofágico junto con sangrado rectal, o menos frecuentemente reflujo gastroesofágico aislado. El sangrado rectal asociado a la proctocolitis inducida por proteínas de los alimentos a menudo se presenta con moco y tiene una apariencia hilante, a diferencia de la sangre rojo brillante que se ve con una fisura o ulceración.

Por esta razón, se deben evaluar las heces del bebé para detectar sangre oculta. Para buscar una fisura anal, es necesario inspeccionar cuidadosamente el canal anal con buena iluminación. La proctocolitis inducida por proteínas de los alimentos es un poco más probable en los lactantes con eccema o antecedente familiar fuerte de enfermedad atópica. Para la mayoría de los bebés con reflujo gastroesofágico problemático, hacer una prueba con dieta sin leche o soya es apropiado, independientemente de la presencia de sangrado rectal.

Estudios Diagnósticos

El reflujo gastroesofágico se puede cuantificar midiendo el pH esofágico (pHmetría) y/o impedancia intraluminal multicanal (MII). Sin embargo, estos estudios rara vez son útiles para evaluar el reflujo gastroesofágico o para establecer el diagnóstico de enfermedad de reflujo gastroesofágico en bebés. Muchos bebés sanos tienen episodios frecuentes de reflujo gastroesofágico sin consecuencias patológicas, y solo existe una asociación débil entre los resultados anormales de la monitorización esofágica y la presencia de complicaciones por reflujo (es decir, enfermedad por reflujo gastroesofágico) en este grupo de edad.

Además, los síntomas clínicos que a veces se atribuyen a al reflujo gastroesofágico en los bebés pequeños, como irritabilidad, bradicardia o episodios de desaturación de oxígeno, se correlacionan de manera deficiente con los eventos de reflujo. Sin embargo, en raras ocasiones, en bebés con episodios con síntomas graves (como apnea, bradicardia, tos o desaturación de oxígeno), el pH esofágico y/o la monitorización de MII pueden usarse junto con el monitoreo de la respiración, la frecuencia cardíaca, o la saturación de oxígeno para determinar si existe una relación temporal entre los episodios de reflujo y estos eventos. La monitorización del pH esofágico también se puede utilizar para evaluar la eficacia de la terapia de supresión ácida.

Cuando se realiza la monitorización del reflujo esofágico, la técnica ideal es medir tanto el pH esofágico como la MII en un solo dispositivo durante 24 horas. La MII detecta los eventos de reflujo independientemente del pH, mientras que la monitorización del pH solo detecta el reflujo ácido. Los bebés y niños con sibilancias o tos que ocurren durante el sueño o cuando están acostados, pueden tener un reflujo no ácido que puede ser identificado mediante MII.

Estudios Radiográficos

No es necesaria una serie gastroduodenal para la evaluación de rutina de los bebés con reflujo gastroesofágico. Esto se debe a que el estudio no refleja la frecuencia de reflujo en condiciones fisiológicas, y los lactantes con y sin enfermedad por reflujo gastroesofágico pueden tener episodios de reflujo observados durante el estudio. En casos seleccionados, como bebés con vómitos biliosos o escasa ganancia ponderal, una serie gastroduodenal puede ser útil para excluir anomalías anatómicas como malrotación, tejido antral, páncreas anular o tejido pancreático ectópico (que generalmente se encuentra en el estómago distal).

Los bebés con vómitos intensos persistentes que se desarrollan durante los primeros meses de vida deben ser evaluados primero mediante ecografía pilórica para evaluar la posibilidad de estenosis pilórica.

Estudios endoscópicos

La endoscopia alta puede ser de utilidad diagnóstica en los bebés que no han respondido al manejo clínico inicial y/o en aquellos con sospecha de intolerancia a las proteínas de la dieta que persisten con el problema a pesar de la eliminación de dicho componente. Si se realiza una endoscopia, se deben tomar muestras mediante biopsias del esófago, el estómago o el duodeno porque pueden revelar enfermedades clínicamente significativas, incluso cuando la apariencia general de la mucosa sea normal. Además de proporcionar evidencia sobre la enfermedad por reflujo gastroesofágico, las biopsias también pueden revelar inflamación característica de la intolerancia a las proteínas en la dieta (a menudo denominada “alergia”) u otros trastornos sistémicos.

Los resultados de las biopsias deben interpretarse en el contexto de la presentación clínica del lactante, y las anomalías histológicas leves pueden no ser clínicamente significativas. Aproximadamente el 25% de los bebés sometidos a endoscopia tienen alguna evidencia de inflamación esofágica, y los hallazgos histológicos están poco correlacionados con los síntomas.

Estrategias de Tratamiento

Los bebés sin datos de alarma pero con otros síntomas como escaso aumento ponderal, rechazo al alimento o irritabilidad, por lo general se pueden controlar con uno o más cambios en el estilo de vida, como evitar el humo del tabaco, cambios en los patrones de alimentación, espesar el alimento, terapia de posicionamiento y una dieta libre de leche de vaca. El fundamento de la dieta sin leche es que un porcentaje importante de los bebés con reflujo problemático tienen una intolerancia a las proteínas de los alimentos (típicamente la leche de vaca). 

Esta prueba es particularmente importante para (pero no se limita a) bebés con sangre fresca u oculta en las heces, eccema o antecedentes familiares fuertes de enfermedad atópica. Se deben explorar otros diagnósticos y tratamientos si no hay una respuesta clara al cambio de dieta dentro de unas pocas semanas. Se recomienda además que todos los bebés, incluidos aquellos con reflujo, se coloquen en posición supina para dormir. Aunque la posición prona tiende a disminuir el reflujo, también es un factor de riesgo importante para el síndrome de muerte súbita del lactante.

La posición semi-supina (por ejemplo, en un asiento infantil) no es útil e incluso exacerba el reflujo. La posición lateral puede o no mejorar el reflujo, y también se asocia a un mayor riesgo de síndrome de muerte súbita del lactante. Hay muchas causas de irritabilidad en los bebés. Si la historia clínica sugiere una fuerte asociación temporal entre los episodios de irritabilidad y reflujo, es apropiado realizar una prueba de supresión ácida y/o evaluación del reflujo utilizando impedancia esofágica y/o monitoreo de pH o endoscopia.

Tratamiento Farmacológico

Los medicamentos supresores de ácido están indicados en las siguientes situaciones. Para los bebés con esofagitis moderada o grave documentada por biopsia endoscópica, se recomienda el tratamiento con un medicamento supresor de ácido durante tres a seis meses, junto con los cambios en el estilo de vida. Para el tratamiento inicial, se sugiere un inhibidor de la bomba de protones.

Para los bebés con esofagitis leve en biopsias endoscópicas, o aquellos con síntomas significativos probablemente causados por enfermedad por reflujo gastroesofágico, como escaso aumento ponderal, rechazo al alimento o marcada irritabilidad que se asocia temporalmente a los episodios de reflujo, y en quienes las medidas conservadoras como la dieta libre de leche han fallado, se recomienda probar con supresión ácida (por ejemplo, por dos semanas).

Tanto los IBPs como los antagonistas del receptor de histamina tipo 2 son una opción adecuada para esta prueba a corto plazo (omeprazol 1-2 mg/kg/día cada 24 hrs. o ranitidina 5-10 mg/kg/día cada 12 horas). Si estos bebés tienen una mejoría inequívoca de los síntomas, la supresión ácida puede continuarse durante tres a seis meses y luego reevaluarse. Todos los pacientes tratados con IBPs de manera crónica deben ser evaluados periódicamente para determinar si es necesario un tratamiento continuo.

Tratamiento Quirúrgico

Los procedimientos quirúrgicos para tratar el reflujo, como la fundoplicatura, rara vez están indicados en bebés menores de un año de edad. Sin embargo, algunos niños que presentan reflujo durante la infancia pueden, en última instancia, requerir tratamiento quirúrgico más adelante.

Referencias Bibliográficas

Rosen R, Vandenplas Y, Singendonk M, et al. Pediatric Gastroesophageal Reflux Clinical Practice Guidelines: Joint Recommendations of the North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition (NASPGHAN) and the European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition (ESPGHAN). J Pediatr Gastroenterol Nutr 2018.

Lightdale JR, Gremse DA, Section on Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition. Gastroesophageal reflux: management guidance for the pediatrician. Pediatrics 2013; 131:e1684.

Vandenplas Y, Goyvaerts H, Helven R, Sacre L. Gastroesophageal reflux, as measured by 24-hour pH monitoring, in 509 healthy infants screened for risk of sudden infant death syndrome. Pediatrics 1991; 88:834.

Campanozzi A, Boccia G, Pensabene L, et al. Prevalence and natural history of gastroesophageal reflux: pediatric prospective survey. Pediatrics 2009; 123:779.

Nelson SP, Chen EH, Syniar GM, Christoffel KK. Prevalence of symptoms of gastroesophageal reflux during infancy. A pediatric practice-based survey. Pediatric Practice Research Group. Arch Pediatr Adolesc Med 1997; 151:569.

Nelson SP, Chen EH, Syniar GM, Christoffel KK. One-year follow-up of symptoms of gastroesophageal reflux during infancy. Pediatric Practice Research Group. Pediatrics 1998; 102:E67.

Martin AJ, Pratt N, Kennedy JD, et al. Natural history and familial relationships of infant spilling to 9 years of age. Pediatrics 2002; 109:1061.

Davies I, Burman-Roy S, Murphy MS, Guideline Development Group. Gastro-oesophageal reflux disease in children: NICE guidance. BMJ 2015; 350:g7703.

Scherer LD, Zikmund-Fisher BJ, Fagerlin A, Tarini BA. Influence of “GERD” label on parents’ decision to medicate infants. Pediatrics 2013; 131:839.

Moore DJ, Tao BS, Lines DR, et al. Double-blind placebo-controlled trial of omeprazole in irritable infants with gastroesophageal reflux. J Pediatr 2003; 143:219.

Feranchak AP, Orenstein SR, Cohn JF. Behaviors associated with onset of gastroesophageal reflux episodes in infants. Prospective study using split-screen video and pH probe. Clin Pediatr (Phila) 1994; 33:654.

Vandenplas Y, Badriul H, Verghote M, et al. Oesophageal pH monitoring and reflux oesophagitis in irritable infants. Eur J Pediatr 2004; 163:300.

Orenstein SR, Hassall E, Furmaga-Jablonska W, et al. Multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled trial assessing the efficacy and safety of proton pump inhibitor lansoprazole in infants with symptoms of gastroesophageal reflux disease. J Pediatr 2009; 154:514.

Winter H, Kum-Nji P, Mahomedy SH, et al. Efficacy and safety of pantoprazole delayed-release granules for oral suspension in a placebo-controlled treatment-withdrawal study in infants 1-11 months old with symptomatic GERD. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2010; 50:609.

Gieruszczak-Białek D, Konarska Z, Skórka A, et al. No effect of proton pump inhibitors on crying and irritability in infants: systematic review of randomized controlled trials. J Pediatr 2015; 166:767.

Sheikh S, Stephen T, Howell L, Eid N. Gastroesophageal reflux in infants with wheezing. Pediatr Pulmonol 1999; 28:181.

Eid NS, Shepherd RW, Thomson MA. Persistent wheezing and gastroesophageal reflux in infants. Pediatr Pulmonol 1994; 18:39.

Hyams JS, Ricci A Jr, Leichtner AM. Clinical and laboratory correlates of esophagitis in young children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1988; 7:52.

Heine RG, Cameron DJ, Chow CW, et al. Esophagitis in distressed infants: poor diagnostic agreement between esophageal pH monitoring and histopathologic findings. J Pediatr 2002; 140:14.

Salvatore S, Hauser B, Vandemaele K, et al. Gastroesophageal reflux disease in infants: how much is predictable with questionnaires, pH-metry, endoscopy and histology? J Pediatr Gastroenterol Nutr 2005; 40:210.

Funderburk A, Nawab U, Abraham S, et al. Temporal Association Between Reflux-like Behaviors and Gastroesophageal Reflux in Preterm and Term Infants. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2016; 62:556.

Colletti RB, Christie DL, Orenstein SR. Statement of the North American Society for Pediatric Gastroenterology and Nutrition (NASPGN). Indications for pediatric esophageal pH monitoring. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1995; 21:253.

Valusek PA, St Peter SD, Keckler SJ, et al. Does an upper gastrointestinal study change operative management for gastroesophageal reflux? J Pediatr Surg 2010; 45:1169.

Volonaki E, Sebire NJ, Borrelli O, et al. Gastrointestinal endoscopy and mucosal biopsy in the first year of life: indications and outcome. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2012; 55:62.

Orenstein SR, Shalaby TM, Kelsey SF, Frankel E. Natural history of infant reflux esophagitis: symptoms and morphometric histology during one year without pharmacotherapy. Am J Gastroenterol 2006; 101:628.

Orenstein SR, McGowan JD. Efficacy of conservative therapy as taught in the primary care setting for symptoms suggesting infant gastroesophageal reflux. J Pediatr 2008; 152:310.

Djeddi D, Stephan-Blanchard E, Léké A, et al. Effects of Smoking Exposure in Infants on Gastroesophageal Reflux as a Function of the Sleep-Wakefulness State. J Pediatr 2018; 201:147.

Iacono G, Carroccio A, Cavataio F, et al. Gastroesophageal reflux and cow’s milk allergy in infants: a prospective study. J Allergy Clin Immunol 1996; 97:822.

Salvatore S, Vandenplas Y. Gastroesophageal reflux and cow milk allergy: is there a link? Pediatrics 2002; 110:972.

Nielsen RG, Bindslev-Jensen C, Kruse-Andersen S, Husby S. Severe gastroesophageal reflux disease and cow milk hypersensitivity in infants and children: disease association and evaluation of a new challenge procedure. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2004; 39:383.

Forget P, Arends JW. Cow’s milk protein allergy and gastro-oesophageal reflux. Eur J Pediatr 1985; 144:298.

Cavataio F, Iacono G, Montalto G, et al. Gastroesophageal reflux associated with cow’s milk allergy in infants: which diagnostic examinations are useful? Am J Gastroenterol 1996; 91:1215.

Hill DJ, Heine RG, Cameron DJ, et al. Role of food protein intolerance in infants with persistent distress attributed to reflux esophagitis. J Pediatr 2000; 136:641.

Hill DJ, Roy N, Heine RG, et al. Effect of a low-allergen maternal diet on colic among breastfed infants: a randomized, controlled trial. Pediatrics 2005; 116:e709.

Sherman AL, Anderson J, Rudolph CD, Walker LS. Lactose-Free Milk or Soy-Based Formulas Do Not Improve Caregivers’ Distress or Perceptions of Difficult Infant Behavior. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2015; 61:119.

Heacock HJ, Jeffery HE, Baker JL, Page M. Influence of breast versus formula milk on physiological gastroesophageal reflux in healthy, newborn infants. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1992; 14:41.

Vandenplas Y, Sacré L. Milk-thickening agents as a treatment for gastroesophageal reflux. Clin Pediatr (Phila) 1987; 26:66.

Vanderhoof JA, Moran JR, Harris CL, et al. Efficacy of a pre-thickened infant formula: a multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled parallel group trial in 104 infants with symptomatic gastroesophageal reflux. Clin Pediatr (Phila) 2003; 42:483.

Kwok TC, Ojha S, Dorling J. Feed thickener for infants up to six months of age with gastro-oesophageal reflux. Cochrane Database Syst Rev 2017; 12:CD003211.

Chao HC, Vandenplas Y. Comparison of the effect of a cornstarch thickened formula and strengthened regular formula on regurgitation, gastric emptying and weight gain in infantile regurgitation. Dis Esophagus 2007; 20:155.

Hojsak I, Braegger C, Bronsky J, et al. Arsenic in rice: a cause for concern. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2015; 60:142.

Vandenplas Y, Hachimi-Idrissi S, Casteels A, et al. A clinical trial with an “anti-regurgitation” formula. Eur J Pediatr 1994; 153:419.

Borrelli O, Salvia G, Campanozzi A, et al. Use of a new thickened formula for treatment of symptomatic gastrooesophageal reflux in infants. Ital J Gastroenterol Hepatol 1997; 29:237.

Wenzl TG, Schneider S, Scheele F, et al. Effects of thickened feeding on gastroesophageal reflux in infants: a placebo-controlled crossover study using intraluminal impedance. Pediatrics 2003; 111:e355.

Orenstein SR, Shalaby TM, Putnam PE. Thickened feedings as a cause of increased coughing when used as therapy for gastroesophageal reflux in infants. J Pediatr 1992; 121:913.

Orenstein SR, Whitington PF, Orenstein DM. The infant seat as treatment for gastroesophageal reflux. N Engl J Med 1983; 309:760.

Meyers WF, Herbst JJ. Effectiveness of positioning therapy for gastroesophageal reflux. Pediatrics 1982; 69:768.

Vandenplas Y, Sacre-Smits L. Seventeen-hour continuous esophageal pH monitoring in the newborn: evaluation of the influence of position in asymptomatic and symptomatic babies. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1985; 4:356.

Tobin JM, McCloud P, Cameron DJ. Posture and gastro-oesophageal reflux: a case for left lateral positioning. Arch Dis Child 1997; 76:254.

Orenstein SR. Prone positioning in infant gastroesophageal reflux: is elevation of the head worth the trouble? J Pediatr 1990; 117:184.

Task Force on Sudden Infant Death Syndrome, Moon RY. SIDS and other sleep-related infant deaths: expansion of recommendations for a safe infant sleeping environment. Pediatrics 2011; 128:e1341.

Khoury RM, Camacho-Lobato L, Katz PO, et al. Influence of spontaneous sleep positions on nighttime recumbent reflux in patients with gastroesophageal reflux disease. Am J Gastroenterol 1999; 94:2069.

Li DK, Petitti DB, Willinger M, et al. Infant sleeping position and the risk of sudden infant death syndrome in California, 1997-2000. Am J Epidemiol 2003; 157:446.

Craig WR, Hanlon-Dearman A, Sinclair C, et al. Metoclopramide, thickened feedings, and positioning for gastro-oesophageal reflux in children under two years. Cochrane Database Syst Rev 2004; :CD003502.

van der Pol RJ, Smits MJ, van Wijk MP, et al. Efficacy of proton-pump inhibitors in children with gastroesophageal reflux disease: a systematic review. Pediatrics 2011; 127:925.

Khoshoo V, Edell D, Thompson A, Rubin M. Are we overprescribing antireflux medications for infants with regurgitation? Pediatrics 2007; 120:946.

Hassall E, Kerr W, El-Serag HB. Characteristics of children receiving proton pump inhibitors continuously for up to 11 years duration. J Pediatr 2007; 150:262.

Hassall E. Co-morbidities in childhood Barrett’s esophagus. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1997; 25:255.

Chiba N, De Gara CJ, Wilkinson JM, Hunt RH. Speed of healing and symptom relief in grade II to IV gastroesophageal reflux disease: a meta-analysis. Gastroenterology 1997; 112:1798.

Hassall E. Decisions in diagnosing and managing chronic gastroesophageal reflux disease in children. J Pediatr 2005; 146:S3.

Hassall E, Israel D, Shepherd R, et al. Omeprazole for treatment of chronic erosive esophagitis in children: a multicenter study of efficacy, safety, tolerability and dose requirements. International Pediatric Omeprazole Study Group. J Pediatr 2000; 137:800.

Gibbons TE, Gold BD. The use of proton pump inhibitors in children: a comprehensive review. Paediatr Drugs 2003; 5:25.

Litalien C, Théorêt Y, Faure C. Pharmacokinetics of proton pump inhibitors in children. Clin Pharmacokinet 2005; 44:441.

Canani RB, Cirillo P, Roggero P, et al. Therapy with gastric acidity inhibitors increases the risk of acute gastroenteritis and community-acquired pneumonia in children. Pediatrics 2006; 117:e817.

Tolia V, Boyer K. Long-term proton pump inhibitor use in children: a retrospective review of safety. Dig Dis Sci 2008; 53:385.

Chen IL, Gao WY, Johnson AP, et al. Proton pump inhibitor use in infants: FDA reviewer experience. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2012; 54:8.

Blank ML, Parkin L, Zeng J, Barson D. Proton Pump Inhibitors and Infant Pneumonia/Other Lower Respiratory Tract Infections: National Nested Case-control Study. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2018; 67:335.

Mitre E, Susi A, Kropp LE, et al. Association Between Use of Acid-Suppressive Medications and Antibiotics During Infancy and Allergic Diseases in Early Childhood. JAMA Pediatr 2018; 172:e180315.

Gremse DA. GERD in the pediatric patient: management considerations. MedGenMed 2004; 6:13.