Antitrombóticos en Síndromes Coronarios Agudos: Actualidades.

Antitrombóticos en SICA

Debido a los cambios constantes en las guías de manejo, y en respuesta a múltiples estudios clínicos de nuevos tratamientos, el manejo de agentes antitrombóticos posterior a un síndrome coronario agudo se está volviendo cada vez más complejo. Se debe realizar una toma de decisiones sobre el tratamiento sopesando los beneficios antitrombóticos de los agentes antiplaquetarios y los antiisquémicos de los agentes anticoagulantes, frente al riesgo de hemorragia, incluida la hemorragia grave que puede poner en riesgo la vida del paciente.

Las decisiones de tratamiento deben individualizarse incorporando las características demográficas del paciente, los hallazgos de la exploración física, las pruebas de laboratorio e imagen, así como las preferencias del paciente. Como bien sabemos, los síndromes coronarios agudos se caracterizan por la ruptura de la placa aterosclerótica coronaria a través de fisuras, erosión o ruptura, lo que resulta en la activación plaquetaria y activación del sistema de la coagulación; el resultado es la isquemia o infarto del miocardio, dependiendo de la extensión de la oclusión de la coronaria afectada.

Los síndromes coronarios agudos se clasifican inicialmente con base en lo observado en el electrocardiograma de 12 derivaciones (ECG), seguido de la toma de decisiones sobre el manejo dependiendo de si existe o no la elevación del segmento ST. Esta estratificación de riesgo inicial guiada por el ECG determina la mayoría de las decisiones de tratamiento durante la hospitalización y también es importante para las recomendaciones sobre el pronóstico y tratamiento posterior al alta.

El manejo inicial recomendado para todos los pacientes con síndromes coronarios agudos consiste en un diagnóstico rápido, la evaluación y estadificación del riesgo, el tratamiento de los síntomas isquémicos, el inicio de terapias antitrombóticas con agentes antiplaquetarios y anticoagulantes y la clasificación de riesgo para optar por un manejo invasivo. Actualmente se opta por un enfoque intensivo para reducir las complicaciones trombóticas mediante el uso agresivo de agentes antiplaquetarios y anticoagulantes durante esta fase inicial de un síndrome coronario agudo.

Agentes Antiplaquetarios

La terapia antiplaquetaria dual (DAPT), típicamente aspirina (ácido acetilsalicílico) combinada con un inhibidor de difosfato de adenosina (ADP) como el clopidogrel, prasugrel o ticagrelor, es la piedra angular del tratamiento posterior a un síndrome coronario agudo. Múltiples estudios clínicos han demostrado que esta combinación reduce significativamente el riesgo de eventos isquémicos recurrentes, incluida la trombosis del stent, entre los pacientes que han tenido síndromes coronarios agudos. Sin embargo, esta reducción del riesgo tiene el costo de un mayor riesgo de hemorragia.

El estudio CURE estableció el beneficio de clopidogrel agregado a la aspirina en pacientes que presentaban síndromes coronarios agudos. Aunque clopidogrel sigue siendo el inhibidor de P2Y12 más utilizado en los Estados Unidos, las guías de práctica clínica, tanto en los Estados Unidos como en Europa, favorecen a los inhibidores de P2Y12 de nueva generación más potentes, como ticagrelor y prasugrel, dado que los estudios clínicos han demostrado la superioridad de estos inhibidores de nueva generación sobre el clopidogrel en la reducción de eventos isquémicos.

Estos fármacos tienen un inicio de acción más rápido y dan como resultado una inhibición plaquetaria más predecible y potente, con menos interacciones farmacológicas. Los polimorfismos genéticos que conducen a una pérdida de función de la isoenzima CYP2C19 pueden producir una mayor reactividad plaquetaria con clopidogrel y se asocian a una mayor incidencia de eventos cardiovasculares y cerebrovasculares adversos mayores (MACCE). Sin embargo, las pruebas genéticas o de función plaquetaria generalmente no se realizan ni se recomiendan, dada la falta de evidencia que respalde un desenlace más favorable en los resultados clínicos.

Las guías del 2014 del Colegio Americano de Cardiología (ACC) – American Heart Association (AHA) recomiendan clopidogrel o ticagrelor para el tratamiento de un síndrome coronario agudo sin elevación del ST, con preferencia por ticagrelor. Prasugrel se recomienda principalmente cuando se planea una intervención coronaria percutánea (ICP) en pacientes que no se consideran de alto riesgo de hemorragia. Esta recomendación se basa en los hallazgos del estudio TRITON-TIMI. Por otro lado, el estudio PLATO documentó beneficio de ticagrelor sobre clopidogrel para pacientes con riesgo moderado a alto de isquemia con o sin revascularización.

Las guías de tratamiento de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) del 2020 para los síndromes coronarios agudos sin elevación del ST recomiendan preferentemente ticagrelor o prasugrel como tratamiento estándar para todos los pacientes que presentan un síndrome coronario agudo (recomendación de clase I, nivel de evidencia B) a menos que este contraindicado. Por lo general, se recomienda el ticagrelor, dada la amplia población de estudio en PLATO, junto con la mayor reducción de la mortalidad con ticagrelor en comparación con clopidogrel.

En el 2019, el estudio ISAR-REACT asignó al azar a 4018 pacientes que presentaban síndromes coronarios agudos a ticagrelor (dosis de carga administrada de inmediato) o prasugrel (dosis de carga administrada de inmediato para el infarto de miocardio sin elevación del ST y la dosis de carga administrada después del delineamiento de la anatomía coronaria para otros síndromes coronarios agudos). Se concluyó que el prasugrel fue superior al ticagrelor, con una menor tasa de muerte, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular al año de seguimiento y sin aumento del riesgo de hemorragia.

Sin embargo, este estudio se vio limitado por su diseño, altas tasas de suspensión del ticagrelor (quizás debido, en parte, a la disnea asociada al fármaco) y un tamaño de la muestra modesto. Las guías de la ESC recomiendan considerar prasugrel sobre ticagrelor para pacientes con síndromes coronarios agudos sin elevación del ST que se sometan a ICP (recomendación de clase IIa, nivel de evidencia B).

Duración de la Terapia Antiplaquetaria Dual (DAPT)

Para la mayoría de los pacientes, se recomienda DAPT durante un mínimo de 12 meses posterior a un síndrome coronario agudo; las excepciones incluyen pacientes en quienes se necesita cirugía de urgencia, anticoagulación para el manejo de la fibrilación auricular, o si el riesgo de sangrado es demasiado alto por otros motivos, como trombocitopenia, enfermedad hepática o enfermedad renal. Las guías de la ESC recomiendan una dosis diaria de aspirina de 75 a 100 mg, mientras que las guías ACC-AHA recomiendan una dosis diaria de 81 a 325 mg. Cuando los pacientes interrumpen la DAPT para someterse a una derivación coronaria (CABG), deberán reanudarla posterior a la cirugía durante al menos 12 meses.

Los pacientes que reciben tratamiento médico por un síndrome coronario agudo (y que no se someten a la colocación de un stent) también tienen un beneficio antiisquémico de la DAPT. El uso de la DAPT por más de 12 meses lleva a una disminución del riesgo de complicaciones isquémicas, con un riesgo proporcional de aumento del sangrado. El estudio DAPT, que comparó 30 meses contra 12 meses de DAPT después de la colocación de stent, mostró que la reducción de MACCE fue mayor en los participantes del estudio que presentaban síndromes coronarios agudos que entre aquellos con enfermedad coronaria más estable y también fue mayor en el grupo tratado durante 30 meses que en el tratado durante 12 meses.

La tasa de hemorragia fue mayor en el grupo tratado por 30 meses. Del mismo modo, el estudio PEGASUS-TIMI mostró que la continuación del tratamiento con ticagrelor durante más de 12 meses, después de un infarto agudo de miocardio, redujo un MACCE pero también aumentó el sangrado. Los pacientes con anatomía coronaria compleja, otras enfermedades vasculares o enfermedad coronaria residual no tratada, que no tienen un alto riesgo de hemorragia, pueden beneficiarse de una duración más prolongada de la DAPT, especialmente si no han tenido un episodio hemorrágico importante durante 1 año de tratamiento con DAPT.

Suspensión de la Aspirina

La alternativa de suspender la aspirina en lugar del inhibidor de P2Y12 se ha estudiado en varios estudios recientes. Por ejemplo, el estudio TWILIGHT comparó la DAPT (aspirina más ticagrelor) con ticagrelor en monoterapia después de 3 meses de DAPT. Más de la mitad de los pacientes del estudio habían presentado un síndrome coronario agudo antes de someterse a una ICP. Al año, la tasa de hemorragia clínicamente significativa fue menor y los eventos isquémicos no aumentaron con la monoterapia con ticagrelor en comparación con ticagrelor más aspirina. Asimismo, en el estudio TICO, después de 3 meses de DAPT con ticagrelor y aspirina, una estrategia de continuación de ticagrelor en monoterapia (sin aspirina), en comparación con DAPT, dio como resultado pocos eventos hemorrágicos e isquémicos.

Una limitación importante del estudio TICO fue el pequeño número de eventos observados, lo que significó que los investigadores no pudieron cuantificar el beneficio de una reducción en el sangrado y el riesgo de un aumento de eventos isquémicos, incluida la trombosis del stent. Un metaanálisis reciente de O’Donoghue et al. concluyó de manera similar que la interrupción de la aspirina con la monoterapia continua con P2Y12 (después de 1 a 3 meses de DAPT) redujo el riesgo de hemorragia y no se asoció a un mayor riesgo de eventos isquémicos entre los pacientes que presentaban síndromes coronarios agudos. Aunque aún no está completamente definido, la mayoría de los datos actualmente disponibles respaldan que la DAPT temprana e intensiva puede reducirse de manera segura con el tiempo, con la retirada de la aspirina y la continuación del inhibidor P2Y12, para brindar protección isquémica y reducir el riesgo de sangrado.

La reducción de la DAPT mediante el cambio de inhibidores de P2Y12 más potentes, como prasugrel o ticagrelor, a clopidogrel puede considerarse en determinadas circunstancias, tales como un alto riesgo de hemorragia o la necesidad de anticoagulación oral. Se debe evitar desescalar en los primeros 30 días posterior a un síndrome coronario agudo o ICP debido al alto riesgo de complicaciones trombóticas, así como a los datos de estudios clínicos que respaldan el uso de agentes más potentes y nuevos sobre el clopidogrel. Faltan aún datos de estudios clínicos que puedan proporcionar una guía para los protocolos de reducción.

Terapia Anticoagulante

Las guías de práctica clínica actuales recomiendan la combinación de DAPT y terapia anticoagulante para pacientes hospitalizados con síndromes coronarios agudos, independientemente de si se planean estrategias de tratamiento invasivas o conservadoras. Los agentes anticoagulantes parenterales (enoxaparina, bivalirudina, fondaparinux o heparina no fraccionada) son una recomendación de clase I para el tratamiento durante el período inicial (hasta 48 horas después del evento o hasta que se realice la ICP). La elección del anticoagulante puede estar guiada por la toma de decisiones simultánea con respecto al uso y el momento de una estrategia invasiva temprana.

Por ejemplo, un paciente para el que se planifica una estrategia invasiva, con una transición muy rápida (en unas pocas horas) a la sala de cateterismo para una ICP, podría tratarse mejor con heparina no fraccionada o bivalirudina, mientras que un paciente para el que se necesita una estrategia médica planeada podría tratarse de manera más apropiada con enoxaparina o fondaparinux. Lo que aún no se encuentra muy bien definido es el valor de la anticoagulación a largo plazo posterior al alta. La adición de tratamiento anticoagulante en el período inmediato posterior a un síndrome coronario agudo reduce el riesgo de episodios trombóticos recurrentes pero aumenta el riesgo de hemorragia.

Previo a la DAPT, los estudios clínicos mostraron que la adición de warfarina a la aspirina disminuyó el riesgo de un MACCE, pero se asoció a un riesgo de hemorragia grave. Dados los desafíos de mantener los niveles de warfarina dentro de un rango terapéutico, la warfarina no se recomienda para el manejo del riesgo trombótico residual después de un síndrome coronario agudo. Varios estudios han evaluado el valor aditivo de los anticoagulantes orales directos (ACOD) para el tratamiento a largo plazo de los síndromes coronarios agudos posterior al alta hospitalaria. El estudio APPRAISE-2, que comparó la dosis estándar de apixaban (5 mg dos veces al día o 2.5 mg dos veces al día para pacientes con enfermedad renal) versus placebo, se tuvo que suspender debido a un marcado aumento en el riesgo de hemorragia importante, incluida la hemorragia intracraneal, sin diferencias significativas en el resultado primario con respecto a un MACCE.

Debido al mayor riesgo de hemorragia observado con la terapia anticoagulante de dosis estándar, el ATLAS ACS 2 – TIMI 51, evaluó la anticoagulación en dosis bajas (2.5 mg o 5 mg de rivaroxabán) versus placebo en pacientes con síndromes coronarios agudos, la mayoría de los cuales estaban recibiendo DAPT. El estudio mostró que la estrategia de rivaroxabán se asoció a menor riesgo de muerte, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular, pero con un mayor riesgo de complicaciones hemorrágicas graves. El ensayo COMPASS proporciona evidencia adicional sobre el beneficio de la anticoagulación en dosis bajas (rivaroxaban en una dosis de 2.5 mg dos veces al día), además de la aspirina en dosis bajas, en la atención a largo plazo de pacientes que han sido hospitalizados con enfermedad arterial coronaria estable, enfermedad arterial periférica o ambas.

Por tanto, la evidencia disponible sugiere que existe un riesgo de sangrado dosis dependiente con ACOD posterior a un síndrome coronario agudo y una disminución del riesgo de un MACCE; sin embargo, con excepción de pacientes muy cuidadosamente seleccionados con un alto riesgo isquémico, la estrategia de combinar DAPT con ACOD en dosis bajas no se ha utilizado ampliamente. Entre el 5 y el 10% de los pacientes con fibrilación auricular son referidos para una ICP. La fibrilación auricular por sí misma puede ser un factor de riesgo de infarto de miocardio, dados los perfiles de riesgo cardiometabólico compartidos y la prevalencia creciente con la edad. Se estima que la fibrilación auricular se desarrolla hasta en un 20% de los pacientes con síndromes coronarios agudos, y estos pacientes tienen tasas de ECV y mortalidad hospitalaria más altas que los pacientes sin fibrilación auricular.

En estudios observacionales, los pacientes tratados con terapia triple (aspirina, un inhibidor del receptor P2Y12 y un anticoagulante oral) después de un síndrome coronario agudo tenían un alto riesgo de hemorragia. La terapia triple con un agente antiplaquetario más potente como el prasugrel se asocia a un riesgo aún mayor. El ensayo WOEST comparó DAPT y warfarina con clopidogrel (en una dosis de 75 mg al día) y warfarina. Sin aspirina, se observaron menos complicaciones hemorrágicas, aunque el estudio no tenía la relevancia estadística suficiente para detectar diferencias en el desenlace isquémico menos frecuente de la trombosis del stent.

El estudio sugirió, mas no probó, que una estrategia eficaz que equilibre el beneficio antiisquémico con el riesgo de hemorragia en pacientes con fibrilación auricular y un episodio reciente de síndrome coronario agudo podría ser la combinación de un inhibidor de P2Y12 y un ACOD. Con el uso cada vez mayor de los ACOD para el tratamiento de la fibrilación auricular, varios estudios han documentado una reducción del sangrado cuando se utilizan juntos un ACOD y un inhibidor de P2Y12, en comparación con la terapia triple basada en warfarina, en pacientes sometidos a ICP. El estudio PIONEER AF-PCI , en la que los pacientes fueron asignados al azar a una de las dos estrategias de rivaroxabán (rivaroxabán en dosis baja más un inhibidor de P2Y12 o rivaroxabán en dosis muy bajas más un inhibidor de P2Y12 y aspirina en dosis baja) o terapia triple con warfarina, mostró una menor tasa de hemorragia con cada uno de los tratamientos con rivaroxabán que con la terapia triple.

De manera similar, el estudio PCI RE-DUAL asignó al azar a pacientes para recibir dabigatrán con un inhibidor de P2Y12 o terapia triple basada en warfarina. Ambos estudios confirman que los ACOD provocan menos hemorragias que la warfarina en pacientes de alto riesgo con fibrilación auricular para quienes se requiere ICP. Más recientemente, el estudio AUGUSTUS evaluó los efectos independientes del anticoagulante oral apixaban y aspirina en pacientes con fibrilación auricular y un síndrome coronario agudo reciente o ICP (en los 14 días previos) . El apixaban produjo una tasa de hemorragia menor que la warfarina y la aspirina produjo una tasa de hemorragia mayor que el placebo.

En un análisis secundario de este estudio, la aspirina pareció reducir los eventos isquémicos solo hasta 30 días después del síndrome coronario agudo. Las guías de práctica clínica de la ACC-AHA-Heart Rhythm Society de 2019 para el manejo de la fibrilación auricular recomiendan el uso de DAPT solo después de un síndrome coronario agudo en pacientes que tienen fibrilación auricular y una puntuación CHA2DS2-VASc de 0 a 1.

Para los pacientes con síndrome coronario agudo y fibrilación auricular, la evidencia favorece una triple terapia de corta duración en la mayoría de los casos y luego la terapia antitrombótica dual con un inhibidor de P2Y12 (clopidogrel) y un ACOD durante al menos 12 meses. Los resultados del estudio AFIRE sugieren que la monoterapia con rivaroxabán puede ser una alternativa segura para el tratamiento a largo plazo de la fibrilación auricular y la enfermedad coronaria estable (al menos 1 año después, ICP o bypass).

Individualización del Tratamiento Antitrombótico

Existen herramientas disponibles informar la toma de decisiones compartida sobre las terapias antitrombóticas posterior a un síndrome coronario agudo. Por ejemplo, la puntuación DAPT sopesa las características del paciente y del procedimiento para determinar si continuar con DAPT más allá de los 12 meses proporciona un perfil de seguridad favorable. El perfil de riesgo-beneficio favorece la monoterapia con aspirina más allá de los 12 meses para pacientes con una puntuación DAPT de menos de 2 (en una escala de 2 a 10). Los pacientes con una puntuación DAPT de 2 o más tendrían una mayor reducción del riesgo isquémico con DAPT prolongado.

La puntuación DAPT también se ha validado para pacientes con un infarto de miocardio previo, que tienen un mayor riesgo de complicaciones isquémicas tardías. Debemos sopesar los riesgos de isquemia versus hemorragia, considerando la edad avanzada, bajo peso corporal y comorbilidades no cardíacas (p. ej., cáncer y enfermedad renal o hepática) con características asociadas a un alto riesgo isquémico, como la diabetes y enfermedad coronaria extensa. Algunas de las características que se asocian a un mayor riesgo de hemorragia también se asocian con un mayor riesgo isquémico, siendo el más obvio la edad avanzada. El juicio clínico con respecto a los riesgos versus los beneficios es fundamental para tomar estas decisiones sobre el tratamiento con antitrombóticos.

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