Los que dedicamos nuestro trabajo a procurar la salud, pasamos largas noches en vela al pendiente de nuestros pacientes. Es evidente que nuestra capacidad para prestar atención, de razonamiento, memoria y respuesta se ven mermados de manera progresiva conforme aumenta el tiempo de vigilia. Situación que pone en riesgo no nada más al paciente sino a nuestro cerebro. A continuación te explicamos el porqué dormir poco y la enfermedad de Alzheimer tienen más relación de lo que creíamos.

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Como bien sabemos, el cuerpo cuenta con un sistema para circular ciertos componentes celulares y productos metabólicos de manera eficiente, ayudando así a mantener el balance homeostático: el sistema linfático. Hasta el 2012 no se había encontrado un sistema parecido en el cerebro.

Señoras y señores: ¡el sistema glinfático!

Fue entonces que un grupo de investigadores reportó el hallazgo de un espacio perivascular, el cual ayuda a establecer un flujo global del líquido cefalorraquídeo (LCR) a través del parénquima cerebral y a evacuar el líquido intersticial (ISF). Cabe resaltar que, para que el flujo en global se genere a través del parénquima cerebral, se requiere de varios aspectos. Para empezar, es necesario que tanto el espacio subaracnoideo como el perivascular se encuentren íntegros. Además, el flujo que se establece depende del peso molecular de los solutos  y de acuaporinas tipo 4 (AQP4) en las ramificaciones terminales de los astrocitos.

Es así, como las AQP4 facilitan el ingreso del LCR de los espacios perivasculares hacia el intersticio cerebral al igual que la evacuación del ISF. El espacio perivascular alrededor de la superficie de las arterias y del espacio de Virchow-Robin, al cual penetran, conforma un compartimento física y funcionalmente diferente a través del cual el LCR penetra rápidamente en el parénquima cerebral mediante flujo global. Este último es generado muy probablemente por el pulso arterial. Las ramificaciones astrocitarias perivasculares cubren completamente a la microvasculatura cerebral, dejando espacios de tan solo 20 nm. entre procesos entrelazados y cuya luz da hacia el intersticio.

Las AQP4 recubren cerca del 50% de la superficie de estas terminaciones astrocitarias; forman así una vía de baja resistencia al flujo de líquido entre ambos compartimentos. Al ingresar el LCR en el intersticio y mezclarse con el ISF, ambos son filtrados y evacuados junto con los solutos que contienen mediante vías perivasculares venosas. Las AQP4 se encuentran en mucho mayor número en las terminales astrocitarias del espacio perivascular venoso, facilitando así la evacuación del ISF. Al tener el espacio perivascular una función similar a la del sistema linfático, se le ha dado el nombre de sistema glinfático.

β Amiloide ¿qué tiene que ver?

Como ya mencioné, el tránsito del LCR a través del intersticio ayuda a la filtración de sustancias de desecho, dentro de las que destaca el β Amiloide (Aβ). Lo conocemos como parte fundamental de la degeneración neuronal y demencia resultante en la enfermedad de Alzheimer. Este detrito celular se forma a partir de la proteína precursora de amiloide (APP) por β y γ secretasas. Las últimas investigaciones en relación a los depósitos de amiloide y el espacio perivascular sugieren que, un defecto en la expresión y localización de las AQP4, pudiera impedir la generación del flujo global y con ello la evacuación del ISF y sustancias neurotóxicas, incluyendo al Aβ.

La eliminación de esta sustancia a través de la vía perivascular, sugiere que su eliminación transendotelial no es uniforme a lo largo de toda la vasculatura cerebral, sino que ocurre solo en ciertos vasos especializados. El Aβ soluble dentro de las vías perivasculares reingresa al compartimento del LCR, ya sea hacia los ventrículos cerebrales o al espacio subaracnoideo. La vía ventricular provee una ruta directa al plexo coroideo, el cual pudiera contribuir a la filtración del Aβ del compartimento de LCR.

Aunado al defecto en la expresión y localización de las AQP4, se ha sugerido que la expresión del alelo apoE, en específico el apoE ε4, es el factor de riesgo genético más grave para el desarrollo tardío de la enfermedad de Alzheimer esporádica  (99% de los casos). Las isoformas del apoE modulan la evacuación del Aβ soluble del ISF al formar el complejo apoE/Aβ.

Dormir poco y la enfermedad de Alzheimer

El Aβ del ISF aumenta durante la vigilia y disminuye durante el sueño, similar a la fluctuación del LCR. Sin embargo, al depositarse el Aβ esta fluctuación se pierde. El ciclo sueño-vigilia es una característica fundamental de nuestro cerebro y la fluctuación diurna del Aβ es un hallazgo fisiológico, el cual ocurre de manera regular previo a la formación de depósitos. Los cambios patológicos se deben probablemente a un cambio bioquímico en el metabolismo del Aβ, iniciado por la formación de placas, más que a los cambios en el ciclo del sueño.

Sin embargo, la privación del sueño y el aumento de orexina, la cual regula el estado de alerta y vigilia, aumentan de manera drástica el nivel de Aβ en el ISF, y la privación crónica del sueño aumenta considerablemente la formación de placas de amiloide. Al bloquear los receptores de orexina durante experimentos con ratones, se redujo considerablemente la concentración de Aβ en el ISF y la formación de placas. Esto sugiere que la alteración del sueño pudiera ser un factor de riesgo para el desarrollo de depósitos de Aβ y probablemente para desarrollar la enfermedad de Alzheimer. Una vez que el amiloide se agrega, parte del daño que genera en el sistema nervioso central lleva a la alteración del ciclo sueño-vigilia. Se piensa que esto es causado a su vez al afectarse moléculas como la orexina, melatonina y las regiones cerebrales asociadas.

Pudiera entonces tratarse de un tipo de retroalimentación positiva entre el ciclo sueño-vigilia y el metabolismo del Aβ. El aumento temprano de la vigilia en los pacientes con esta demencia por depósitos, iniciado por la agregación de amiloide, probablemente acelere su acumulación; lo cual lleva a un mayor descontrol neuronal y al aumento de las alteraciones del ciclo sueño-vigilia. La disminución en las concentraciones absolutas del Aβ en el ISF y el LCR con la aparición de placas sugiere que el amiloide es secuestrado durante la formación de estas. Es posible que los cambios inducidos por el Aβ en el ciclo del sueño se deban a cambios corticales e hipocampales locales de la actividad y excitabilidad neuronal.

¿Por qué sólo cuando dormimos?

¿Recuerdas el sistema glinfático del que hablé al inicio del artículo? Resulta que el ingreso del LCR al parénquima cerebral se encuentra altamente restringido mientras estamos despiertos. El flujo en el espacio perivascular es causado probablemente por el pulso arterial, y sabemos que durante la actividad física la presión arterial es mucho mayor. Por ende, es poco viable que las fluctuaciones diurnas en la pulsación arterial sean las responsables de la restricción del flujo global durante la vigilia. Una explicación a este fenómeno pudiera ser la reducción del volumen del ISF, ya que un espacio intersticial reducido aumentaría la resistencia al flujo de líquido y con ello el ingreso del LCR.

En experimentos con ratones y mediante observación con microscopía de dos fotones, se ha podido determinar que la fracción del volumen intersticial durante la vigilia es de 13 a 15%, comparado contra el 22 a 24% durante el sueño. El ingreso del LCR se encuentra restringido como resultado de la contracción del espacio intersticial. Un espacio más pequeño durante la vigilia aumenta la resistencia tisular al ingreso del LCR y movimiento del ISF. Este efecto en el volumen intersticial durante la vigilia tiene serias consecuencias para la difusión de neurotransmisores como el glutamato.

El experimento con ratones antes mencionado se realizó también con un grupo anestesiado. Se observó de igual manera un aumento sustancial del flujo en el sistema glinfático, sugiriendo que no se trata del ciclo circadiano, sino del estado de vigilia, lo que determina el volumen del espacio intersticial y con ello la eficacia de la filtración de solutos en el sistema glinfático. La vigilia es regulada por la liberación de neuromoduladores. En particular la señalización noradrenérgica proveniente del locus coeruleus parece ser crítica para llevar los circuitos corticales a este estado. La estimulación adrenérgica modifica el volumen celular incrementando así el tamaño del espacio intersticial.

En conclusión…

Dada la alta sensibilidad de las neuronas a su ambiente, es esencial que los productos de desecho del metabolismo neuronal sean eliminados rápida y eficientemente del intersticio. Diversos desechos de la actividad celular, como el Aβ y sus depósitos, tienen efectos adversos en la transmisión sináptica y las concentraciones de calcio citosólico y pueden derivar en daño neuronal irreversible. Debido a que la actividad biológica va de la mano con la producción de desechos metabólicos potencialmente tóxicos, es posible que el dormir ayude a  su imprescindible eliminación.

Los análisis más recientes indican que el volumen del intersticio aumenta en más de 60% durante el sueño, lo que resulta en una evacuación mucho más efectiva de Aβ y otros compuestos. La función reparadora del sueño se debe, muy probablemente, a la necesidad del cerebro de entrar en un estado en el que se facilite la limpieza de productos de desecho provenientes de la actividad neuronal acumulados durante la vigilia. Es así como se explica la relación entre dormir poco y la enfermedad de Alzheimer. Por lo que la próxima vez que estés de guardia procura dormir bien. ¡Hazlo por tu cerebro! No vaya a ser que lo empieces a olvidar…

Referencias Bibliográficas

Castellano JM, Kim J, Stewart FR, et al. Human apoE isoforms differentially regulate brain amyloid-β peptide clearance. Sci Transl Med. 2011;3(89):89ra57.

Iliff JJ, Wang M, Liao Y, et al. A paravascular pathway facilitates CSF flow through the brain parenchyma and the clearance of interstitial solutes, including amyloid β. Sci Transl Med. 2012;4(147):147ra111.

Roh JH, Huang Y, Bero AW, et al. Disruption of the sleep-wake cycle and diurnal fluctuation of β-amyloid in mice with Alzheimer’s disease pathology. Sci Transl Med. 2012;4(150):150ra122.

Xie L, Kang H, Xu Q, et al. Sleep drives metabolite clearance from the adult brain. Science. 2013;342(6156):373-7.

5 COMENTARIOS

  1. Dementes, creo que estamos todos, ya que ante tanta evidencia aportado por la ciencia a la que pertenecemos, seguimos aceptando las condiciones de trabajo que tenemos y no hacemos ni proponemos nada, si eso no ese ser “dementes”………………………….

    • Que tal Fernando,

      muchas gracias por tu comentario. ¡Efectivamente! Además de informar, uno de los objetivos que tenía al escribir este artículo, era concientizar acerca de la carencia en la calidad de sueño de los que nos dedicamos a la salud. Todo desde la perspectiva de la neurociencia. Quizá sea imposible cambiar las políticas actuales de manera radical, pero al informar y compartir estamos contribuyendo a que las futuras generaciones de los generadores de políticas de salud tomen mejores decisiones. Te esperamos en Sapiens Medicus.

      Saludos,

      Charly Arámburu

    • Me parece que tienes razón. Para mi las guardias de 36 horas por sueldos mínimos además, son una forma más de explotación.
      Si uno es médico debe recordar estos conceptos cuando en lugar de ser el médico de guardia es el dueño de la clínica.
      Saludos cordiales.

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