Hiperplasia Suprarrenal Congénita: Trastornos del Desarrollo Sexual.

Los trastornos del desarrollo sexual se caracterizan por discordancia entre los genitales externos o sexo fenotípico, el sexo cromosómico y/o el gonadal. Cuando al nacimiento no se puede determinar el sexo debido a la apariencia de los genitales externos se denominan genitales ambiguos. Revisamos a continuación los principales trastornos del desarrollo sexual, con énfasis en la hiperplasia suprarrenal congénita y los del sexo cromosómico. El retraso de la pubertad y la pubertad precoz las abordamos por separado.

Hiperplasia Suprarrenal Congénita

La hiperplasia suprarrenal congénita agrupa una serie de trastornos secundarios al déficit hereditario de una de las enzimas involucradas en la esteroidogénesis suprarrenal. La más frecuente es el déficit de 21-hidroxilasa (95%).

Esquema de la síntesis y enzimas involucradas en la producción de corticoides y andrógenos en las tres capas de la corteza suprarrenal, con énfasis en el déficit de la 21-Hidroxilasa y sus consecuencias.

Déficit de 21-Hidroxilasa

En la variante virilizante o compensada, el cortisol se encuentra normal y la aldosterona normal a baja, mientras que en la variante pierde-sal o clásica existe un déficit de mineralocorticoides y glucocorticoides. Se trata de la causa más frecuente de genitales ambiguos en el recién nacido. La virilización en mujeres es importante y se manifiesta al nacimiento por hipertrofia del clítoris, fusión labioescrotal y virilización de la uretra; sin embargo, los genitales internos son femeninos con involución de los conductos de Wolff y las gónadas normales. Las pacientes con este síndrome tienen un crecimiento acelerado durante el primer año de vida y virilización progresiva. Ocurre además un cierre epifisario precoz ocasionado una talla baja final.

En hombres, la deficiencia de 21-hidroxilasa no se diagnostica hasta los dos a tres años de edad. Se caracteriza por un crecimiento acelerado y pubertad precoz, con maduración de los genitales externos, profundización de la voz, maduración de los caracteres sexuales secundarios y una talla baja. El síndrome pierde-sal ocurre en el 67% de los casos, ante un déficit de 21-hidroxilasa más grave y, por tanto, niveles bajos de aldosterona y cortisol. El cuadro clínico se caracteriza por depleción de volumen, hiponatremia, hiperpotasemia, anorexia y vómitos.

La variante no clásica cursa con un déficit menor de 21-hidroxilasa, lo que ocasiona únicamente la aparición tardía de hiperandrogenismo, infertilidad y trastornos menstruales en adolescentes y mujeres jóvenes. El diagnóstico de déficit de 21-hidroxilasa se establece en un paciente con clínica virilizante o pierde sal, niveles elevados de 17-hidroxiprogesterona y confirmación genética.

Déficit de 17-α-hidroxilasa

Este trastorno del desarrollo sexual, dentro del grupo de trastornos de la hiperplasia suprarrenal congénita, cursa con déficit de andrógenos. Se caracteriza por un aumento de la corticosterona y la 11-desoxicorticosterona al haber un déficit de la 17-α-hidroxilasa e impedir la conversión de progesterona y pregnelonona en 17-OH-progesterona y 17-OH-pregnelonona, respectivamente. El déficit de andrógenos ocasiona un pseudohermafroditismo en hombres e infantilismo en las mujeres. Los niveles elevados de 11-desoxicorticosterona ocasionan hipertensión e hipokalemia.

Trastornos del Desarrollo Sexual del Sexo Cromosómico

CriteriosKlinefelterTurnerDisgenesia Gonadal Mixta
Alteración cromosómicaTrastorno del desarrollo sexual más frecuente. 47XXY (lo más frecuente) (fenotipo más
grave) o mosaicos 46XY/XXY.
45X (fenotipo más grave; 50%)
Mosaicos 45X/46XX o 45X/46XY (30%)
Cromosoma X con anomalías estructurales (20%)
Causa más frecuente de amenorrea primaria.
Mosaico 45X/46XY en 2/3 partes de los casos, resto 46XY. Segunda causa más frecuente de genitales ambiguos, después de la hiperplasia suprarrenal congénita clásica.
GónadasTestículos hialinizados
Azoospermia
Gonadotropinas elevadas y testosterona disminuida
Estrías gonadales sin folículos
Gonadotropinas elevadas y estradiol bajo.
Testículo unilateral y estría gonadal contralateral.
Genitales ExternosFenotipo normal, en ocasiones pene pequeño.Fenotipo femenino inmaduro.
Escaso desarrollo de caracteres sexuales secundarios.
La mayoría femeninos, ambiguos.
Genitales InternosNormalesEstructuras müllerianas infantilesPersistencia de conductos de Müller.
MamasGinecomastia y aumento del riesgo de cáncer de mama.Nulo desarrollo mamario.Fenotipo masculino.
Otras características clínicasRetraso mental, talla alta con predominio del segmento inferior, alteraciones de la función tiroidea, diabetes mellitus y la función pulmonar. Patrón ginecoide del vello, caderas anchas, testículos pequeños.

Talla baja, linfedema de manos
y pies, pterigium colli, pliegues cutáneos, tórax en quilla (pectus carinatum), hipertelorismo, retrognatia, epicanto, orejas prominentes de inserción baja,
acortamiento del cuarto metacarpiano, cubitus
valgus, nevus.

Hipertensión, coartación de la aorta, malformaciones renales, hipoacusia neurosensorial, otitis media crónica, SAOS, hipotiroidismo autoinmune (20%), diabetes mellitus, enfermedad
celíaca, trastornos del aprendizaje.
Características somáticas similares al Sx. de Turner en una tercera parte de los casos.
TratamientoSustitución de andrógenos y cirugía en la ginecomastia.Inducción de feminización: estrógenos. Talla baja: GH recombinante ± oxandrolona.
Resección de tejido gonadal ante presencia de material del cromosoma Y por riesgo de gonadoblastoma.
Ante fenotipo femenino se realiza resección gonadal por riesgo de malignización. En fenotipo masculino se conservan los testículos escrotales y resección de los intraabdominales y estrías gonadales.

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