Ictericia Neonatal: Revisión de sus Etiologías, Diagnóstico y Tratamiento.

La ictericia neonatal es un problema que, si bien en la mayoría de los casos suele ser benigna y resolverse casi espontáneamente, si no se trata a tiempo puede llegar a producir kernicterus, y la muerte del neonato. Actualízate con esta revisión para realizar un diagnóstico certero y dar el tratamiento adecuado con base en los datos clave de tu paciente.

Casi todos los recién nacidos desarrollan un valor de bilirrubina total en suero superior a 1 mg/dL, que es el límite superior normal para los adultos. A medida que aumenta el valor, se produce ictericia neonatal, la decoloración amarillenta de la piel y/o la conjuntiva causada por la deposición de bilirrubina. Los recién nacidos con hiperbilirrubinemia grave, definida como una bilirrubina total > 25 mg/dL., tienen riesgo de disfunción neurológica inducida por bilirrubina (BIND), que ocurre cuando la bilirrubina cruza la barrera hematoencefálica y se une al tejido cerebral. El kernicterus se refiere a las secuelas crónicas y permanentes del BIND.

Tiempo	Etiología
Primeras 24 hrs.	Hemólisis Infecciones: sepsis, TORCH
2 a 3º día	Fisiológica Infecciones: sepsis, TORCH Anemias hemolíticas
4 a 7º día	Sepsis TORCH Obstrucción intestinal Lactancia materna
>1 mes.	Galactosemia, hipotiroidismo congénito, lactancia materna, atresia de vías biliares, quiste del colédoco Sx. de Gilbert, Sx. de Crigler-Najjar.
Etiología de la ictericia neonatal acorde al tiempo de presentación.

Ictericia Fisiológica

La ictericia fisiológica del recién nacido es causada por alteraciones (normales) en el metabolismo de la bilirrubina neonatal que dan como resultado un aumento de la producción de bilirrubina, una disminución de su aclaramiento y/o un aumento de la circulación enterohepática. En los recién nacidos a término, la producción de bilirrubina es de dos a tres veces mayor que en los adultos. Esto ocurre porque los recién nacidos tienen más glóbulos rojos (hematocrito de 50 a 60%) y los eritrocitos fetales tienen una vida útil más corta (aproximadamente 85 días) que los de los adultos. La mayor rotación de un mayor número de eritrocitos produce más bilirrubina.

El aclaramiento de bilirrubina está disminuido en los recién nacidos, principalmente debido a la deficiencia de la enzima uridina difosfogluconurato glucuronosiltransferasa (UGT1A1). La actividad de la UGT en bebés a término a los siete días de edad es aproximadamente el 1% de la del hígado adulto y no alcanza dichos niveles hasta las 14 semanas de edad. Además, hay un aumento en la circulación enterohepática de la bilirrubina, lo que aumenta aún más la carga de bilirrubina en el lactante. Estas alteraciones generalmente resultan en la hiperbilirrubinemia no conjugada de bajo riesgo que ocurre en casi todos los recién nacidos.

En bebés de término el pico máximo de bilirrubina total en plasma ocurre entre las 48 y 96 horas de edad y es de 7 a 9 mg/dL. El percentil 95 varía de 13 a 18 mg/dL. La ictericia neonatal primaria se resuelve dentro de las primeras dos semanas después del nacimiento, dependiendo de la maduración de los sistemas de eliminación de bilirrubina. El pico de bilirrubina total también se presenta más tarde en bebés nacidos entre las 35 y 37 semanas de edad gestacional. La ictericia fisiológica debe resolverse entre la primera y la segunda semana después del nacimiento. La persistencia de la hiperbilirrubinemia más allá de las dos semanas de edad amerita una evaluación adicional.

Hiperbilirrubinemia

La hiperbilirrubinemia (definida como una bilirrubina total en suero o plasma > percentil 95 en el nomograma horario de Bhutani) puede ser causada por ciertas afecciones patológicas o por la exageración de los mecanismos responsables de la ictericia neonatal. La identificación de la causa de hiperbilirrubinemia neonatal es útil para determinar si las intervenciones terapéuticas pueden prevenir la hiperbilirrubinemia grave. Las siguientes características sugieren hiperbilirrubinemia grave:

• La ictericia reconocida en las primeras 24 horas (generalmente causada por el aumento de la producción de bilirrubina debido a hemólisis) es una emergencia médica.
• Una bilirrubina total mayor al percentil 95 específico por hora. 
• Un aumento de la bilirrubina total superior a 0.2 mg/dL. por hora y/o una ictericia en un recién nacido a término después de las dos semanas de edad.
• Concentración de bilirrubina directa (conjugada)> 1 mg/dL si la bilirrubina total es <5 mg/dL, o más del 20% de la bilirrubina total si la bilirrubina total es> 5 mg / dL.
• Un aumento en la bilirrubina directa (conjugada) sugiere colestasis.

El riesgo de hiperbilirrubinemia grave y el umbral de intervención basado en el valor de bilirrubina específico por hora pueden determinarse utilizando la calculadora de evaluación de hiperbilirrubinemia del recién nacido.

Aumento de la producción de bilirrubina

La causa más común de hiperbilirrubinemia indirecta es el aumento de la producción de bilirrubina debido a hemólisis que incluyen lo siguiente:

• Hemólisis autoinmune (por ejemplo, incompatibilidad AB0 o Rh).
• Defectos hereditarios de la membrana eritrocitaria (p.e. esferocitosis hereditaria y eliptocitosis).
• Defectos enzimáticos de los eritrocitos (p.e. deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa o G6PD, deficiencia de piruvato quinasa y porfiria eritropoyética congénita).
• La sepsis es una causa conocida de hemólisis. El mecanismo se desconoce, sin embargo, se sugiere que el aumento del estrés oxidativo debido a la sepsis daña los eritrocitos neonatales, los cuales son susceptibles a lesión celular.

Otras causas de hiperbilirrubinemia debido a hemólisis incluyen la policitemia o el secuestro de sangre en un espacio cerrado, que se produce por ejemplo en el cefalohematoma. Los bebés macrosómicos de madres diabéticas también aumentan la producción de bilirrubina debido a policitemia o eritropoyesis inefectiva.

Disminución del aclaramiento

Los defectos hereditarios en el gen que codifica la UGT1A1, que cataliza la conjugación de bilirrubina con ácido glucurónico, disminuyen la conjugación de bilirrubina. Esto reduce el aclaramiento de la bilirrubina hepática y aumenta los niveles totales en suero o plasma de la bilirrubina total. Estos trastornos incluyen el síndrome de Crigler-Najjar tipos I y II y el síndrome de Gilbert.

Otras causas de la disminución del aclaramiento de la bilirrubina son la diabetes materna, el hipotiroidismo congénito y la galactosemia, aunque en este último caso, los lactantes suelen presentar hiperbilirrubinemia conjugada elevada. Estas condiciones generalmente son identificadas por programas de detección de alteraciones metabólicas; sin embargo, los bebés pueden desarrollar ictericia grave y prolongada antes de que los resultados de los estudios estén disponibles.

Aumento de la Circulación Enterohepática

Las principales causas del aumento de la circulación enterohepática de la bilirrubina son la ictericia por fracaso de lactancia materna, la ictericia de la lactancia materna o la dismotilidad intestinal causada por una obstrucción funcional o anatómica.

Ictericia asociada a la lactancia materna

La ictericia de la lactancia se ha definido tradicionalmente como la persistencia de la “ictericia fisiológica” después de la primera semana de edad. Por lo general, se presenta después de los primeros tres a cinco días de vida, alcanzando un máximo dentro de las dos semanas posteriores al nacimiento, y desciende progresivamente a niveles normales durante 3 a 12 semanas. La ictericia de la lactancia materna debe distinguirse de la ictericia por el fracaso de lactancia materna (ingesta subóptima o relacionada con la inanición) que se produce dentro de los primeros siete días de vida, dando como resultado una pérdida de peso y líquidos excesiva.

En la ictericia de la lactancia materna, los bebés comúnmente tienen niveles de bilirrubina total > 5 mg/dL durante varias semanas después del parto. Aunque la hiperbilirrubinemia es generalmente leve y puede que no requiera intervención, debe controlarse para asegurarse de que no esté conjugada y no aumente. Si los niveles de bilirrubina total comienzan a aumentar o hay un componente significativo de bilirrubina conjugada, se debe realizar una evaluación de otras causas de hiperbilirrubinemia, incluida la colestasis neonatal. Si después de la evaluación, la ingesta de leche materna es el único factor viable restante, la lactancia materna puede continuarse esperando su resolución a las 12 semanas de edad y una hiperbilirrubinemia en rangos tolerables.

Dismotilidad Intestinal

El íleo o causas anatómicas de obstrucción intestinal aumentan la circulación enterohepática de la bilirrubina y producen ictericia. Con frecuencia, los niveles de bilirrubina total son más altos con la obstrucción del intestino delgado que con la del grueso. Como ejemplo, la ictericia se presenta en 10 a 25% de los bebés con estenosis pilórica cuando comienza el vómito.

Fracaso de la lactancia materna

La lactancia materna subóptima en comparación con la alimentación con fórmula se asocia a un mayor riesgo de ictericia neonatal y kernicterus. El principal mecanismo para el mayor riesgo de kernicterus e ictericia con la lactancia materna ineficiente versus la alimentación con fórmula es el hecho de no iniciar o no proporcionar adecuadamente la lactancia materna en lugar del efecto directo de la leche materna. Un estudio basado en la población demostró que la bilirrubina total solo fue ligeramente superior en la lactancia materna exitosa en comparación con los bebés alimentados con fórmula.

La ictericia por fracaso de la lactancia materna ocurre típicamente durante la primera semana de vida, ya que conduce a una ingesta inadecuada con pérdida de peso y líquidos importante, acompañada de hipovolemia. Esto causa hiperbilirrubinemia y, en algunos casos, hipernatremia definida como sodio sérico> 150 mEq/l. La disminución de la ingesta también causa una eliminación más lenta de la bilirrubina y un aumento de la circulación enterohepática que contribuye a un aumento de la bilirrubina total.

Hiperbilirrubinemia Grave

Aunque los factores genéticos pueden contribuir a un aumento de la bilirrubina total, los factores clínicos son los principales contribuyentes a la patogénesis de la hiperbilirrubinemia grave definida como una bilirrubina total > percentil 95. Esto se ilustró en un estudio de casos y controles de recién nacidos a término que comparó factores genéticos y clínicos entre los lactantes con niveles de bilirrubina total > percentil 95 y aquellos con niveles < percentil 15.

No hubo diferencias en la frecuencia de las variantes genéticas G6PD, UGT1A1 y SCLO1B1 (proteína de transporte hepático) entre los dos grupos. Entre el grupo con hiperbilirrubinemia grave, la causa más común del aumento de bilirrubina total fue la hemólisis debida a incompatibilidad ABO (31%), seguida de fracaso de la lactancia (22%), aunque no se identificó ninguna causa en el 39% de los casos.

Factores de Riesgo de la Ictericia Neonatal

Los siguientes factores identifican a los bebés con riesgo de hiperbilirrubinemia grave y BIND:

• Bilirrubina total previo al alta o bilirrubina transcutánea (TcB)> percentil 95 para la edad
• Ictericia en las primeras 24 horas de vida.
• Enfermedad hemolítica
• Edad gestacional <37 semanas
• Hermano que previamente recibió fototerapia.
• Cefalohematoma o hematomas importantes.
• Lactancia materna exclusiva, especialmente si la alimentación es inefectiva.

Presentación Clínica

Las manifestaciones clínicas se deben a la deposición de bilirrubina en la piel (ictericia) y en el cerebro. La ictericia es el color amarillo producido por la deposición de bilirrubina en la piel y los tejidos subcutáneos, y el icterus conjuntival es el resultado de la deposición de bilirrubina en la conjuntiva. Aunque es un signo clínico importante y de larga data, la presencia de ictericia no es un método confiable para evaluar la concentración real de bilirrubina total o para identificar a los bebés con riesgo de niveles de bilirrubina que aumentan rápidamente, especialmente en aquellos con piel oscura.

Si la ictericia se extiende por debajo del nivel del ombligo o si existe incertidumbre con respecto a la presencia o extensión de la ictericia, se debe realizar una medición de bilirrubina total o TcB. La disfunción neurológica inducida por bilirrubina (BIND) puede ocurrir en bebés por demás sanos cuando las concentraciones de bilirrubina total superan los 25 mg/dL. Se manifiesta como una encefalopatía aguda potencialmente reversible o resultar en kernicterus, una afección crónica permanente.

Evaluación del Recién Nacido

Con el fin de identificar y tratar a los bebés en riesgo de hiperbilirrubinemia grave, se utiliza un enfoque sistemático para evaluar a los bebés prematuros tardíos y a término según lo descrito por la Academia Americana de Pediatría. Se recomienda realizar pruebas de detección de bilirrubina de manera universal y evaluación de riesgo clínico para todos los neonatos antes del alta para identificar a los bebés con alto riesgo de hiperbilirrubinemia grave. Alternativamente, se puede realizar un examen selectivo en el que la necesidad de realizar pruebas de bilirrubina está determinada por la presencia de factores de riesgo clínicos para hiperbilirrubinemia.

Las mediciones de bilirrubina total y bilirrubina transcutánea (TcB) se pueden usar para controlar los niveles de bilirrubina. Sin embargo, es posible que la prueba de detección de TcB no refleje con precisión la bilirrubina total en los bebés que son de piel oscura (sobreestimación) o de piel clara (subestimación), con concentraciones más altas de bilirrubina (las mediciones de TcB subestiman la bilirrubina total), o en aquellos que están recibiendo o han abandonado la fototerapia. Como resultado, la TcB debe confirmarse midiendo la bilirrubina total en pacientes con niveles elevados, antes del inicio de una intervención terapéutica, o cuando haya una alteración en el manejo basada en la bilirrubina. 

Los bebés con bilirrubina total > percentil 95 para la edad tienen un mayor riesgo de hiperbilirrubinemia grave y BIND. El riesgo de hiperbilirrubinemia grave y el umbral de intervención en función del valor de bilirrubina específico por hora, la presencia de factores de riesgo adicionales y la edad gestacional se pueden determinar utilizando la calculadora de evaluación de hiperbilirrubinemia del recién nacido. Los bebés con bilirrubina total ≥95 percentil o sospecha de enfermedad hemolítica requieren mediciones posteriores y una evaluación adicional para determinar la etiología de la ictericia. Aunque la lactancia materna puede asociarse con hiperbilirrubinemia persistente, sus beneficios están bien establecidos, por lo que debe promoverse y apoyarse para los recién nacidos a término y prematuros.

Tratamiento de la Ictericia Neonatal

El tratamiento de la hiperbilirrubinemia neonatal se centra en su prevención y en su reducción en lactantes con hiperbilirrubinemia. Ésta última está definida como bilirrubina total en suero o plasma > percentil 95 en el nomograma Bhutani específico por hora. La decisión de cuándo iniciar el tratamiento y la elección de la intervención se basan en la probabilidad de desarrollar hiperbilirrubinemia grave con valores de bilirrubina total específicos por hora, edad gestacional y la presencia o ausencia de factores de riesgo. El riesgo de hiperbilirrubinemia grave y el umbral de intervención basado en el valor de bilirrubina específico por hora pueden determinarse utilizando la calculadora de evaluación de hiperbilirrubinemia del recién nacido.

La fototerapia es la intervención más utilizada para tratar y prevenir la hiperbilirrubinemia grave. Es un método seguro y eficaz para reducir la bilirrubina total y aumentar la tasa de eliminación. Se recomienda como terapia inicial para prevenir y tratar la hiperbilirrubinemia en recién nacidos a término asintomáticos y prematuros tardíos. Se administra mediante el uso de dispositivos de fototerapia de banda estrecha (azul-verde y luz azul). Durante la terapia, se debe monitorear la dosis (irradiancia) y la temperatura del bebé, el estado de hidratación, el tiempo de exposición y la bilirrubina total.

En los casos secundarios a enfermedad hemolítica autoinmune, se recomienda la administración de inmunoglobulina intravenosa (IgIV) si la bilirrubina total está aumentando a pesar de fototerapia intensiva. La administración de IgIV puede evitar la necesidad de exanguinotransfusión en estos pacientes. Éste último es un procedimiento invasivo; sin embargo, es el método más eficaz para reducir la bilirrubina total. Aunque es difícil determinar el riesgo de morbilidad y mortalidad, se reportan complicaciones graves y muertes asociadas con el procedimiento.

Se recomienda la exanguinotransfusión en lactantes sintomáticos que muestren hallazgos clínicos de disfunción neurológica inducida por bilirrubina (BIND), así como en casos con bilirrubina total que exceda los valores de umbral de bilirrubina total sin respuesta a la fototerapia inicial, según la guía desarrollada por la AAP. Cuando los recién nacidos con hiperbilirrubinemia pueden identificarse y tratarse adecuadamente, el resultado es excelente, con un riesgo mínimo o nulo de secuelas adversas en el desarrollo neurológico.

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