Tétanos: Revisión del Diagnóstico y Tratamiento.

El tétanos es una infección del sistema nervioso ocasionada por la toxina del anaerobio Clostridium tetani. Las características clínicas del tétanos y su relación con lesiones traumáticas eran bien conocidas entre los antiguos griegos, egipcios y para muchos médicos antes de la introducción de la vacunación con toxoide tetánico en la década de 1940. El término “trismus” o trismo vive en lenguaje médico moderno como un recordatorio de una de las características cardinales del tétanos: espasmos intensos y dolorosos de los músculos maseteros. A continuación revisamos las claves diagnósticas y de manejo de este mortal padecimiento.

Aunque hoy en día el tétanos es raro en entornos con buena cobertura de servicios de salud básicos, la enfermedad sigue siendo una amenaza para todas las personas no vacunadas, especialmente en países en desarrollo. Como las esporas de C. tetani no pueden eliminarse del medio ambiente, la vacunación y el tratamiento adecuado de heridas y lesiones traumáticas son indispensables para la prevención del tétanos.

Epidemiología del Tétanos

En países industrializados y con buena cobertura de los servicios de salud, la vacunación con toxoide tetánico prácticamente universal de los niños ha reducido la incidencia del tétanos dramáticamente y de manera constante desde 1940. La mayoría de los pacientes con tétanos en estas regiones carecen de un esquema de vacunación completo e inmunización con toxoide tetánico, recibiendo además una profilaxis inadecuada posterior de la herida. A pesar de la baja incidencia en estos países, muchos adultos no están vacunados adecuadamente contra el tétanos. Por otro lado, el tétanos neonatal es extremadamente raro en estos entornos.

En países pobres o en vías de desarrollo, por el contrario, el tétanos sigue siendo endémico y la incidencia a menudo aumenta después de desastres naturales como terremotos y tsunamis. Se estima que aproximadamente un millón de casos de tétanos ocurren en todo el mundo cada año, con 300,000 a 500,000 muertes. En 2002, el tétanos causó aproximadamente 180,000 muertes en todo el mundo. Las tasas de mortalidad en entornos con recursos limitados siguen siendo altas y no han cambiado significativamente en las últimas décadas.

El tétanos neonatal, el cual la Organización Mundial de la Salud se propuso eliminar en 1995, representó aproximadamente 59,000 muertes en 2008. Si bien esto representa una disminución de la mortalidad del 92% en comparación con 1988, desde el 2014, 24 países aún no habían eliminado el tétanos materno y neonatal.

Etiopatogenia

El tétanos se produce cuando las esporas de Clostridium tetani, un anaerobio obligado  normalmente presente en el intestino de los mamíferos y de manera ubicua en el suelo, accede al tejido humano lesionado. Después de la inoculación, C. tetani aflora y produce la tetanospasmina (también conocida como toxina tetánica). Después de alcanzar la médula espinal y el tronco encefálico, a través de transporte axonal retrógrado dentro de las neuronas motoras, la toxina del tétanos se secreta e invade a las interneuronas inhibidoras adyacentes, donde bloquea la neurotransmisión por su acción de escisión sobre las proteínas de membrana implicadas en la neuroexocitosis.

El efecto neto es la inactivación de la neurotransmisión inhibidora que normalmente modula las células del asta anterior y la contracción muscular. Esta desinhibición de las células del asta anterior y las neuronas autonómicas da como resultado un aumento del tono muscular, espasmos dolorosos y una inestabilidad autonómica generalizada. La rigidez muscular en el tétanos se produce a través de un mecanismo que implica por un lado, un aumento en la tasa de activación en reposo de las neuronas motoras desinhibidas, y por el otro, la falta de inhibición de la respuesta motora refleja a los estímulos sensoriales aferentes.

La falta de control neuronal de la liberación de catecolaminas suprarrenales, inducida por la toxina tetánica, produce un estado de sobreestimulación autonómica que se manifiesta por sudoración, taquicardia e hipertensión. Los efectos inducidos por la toxina tetánica en las células de las astas anteriores, el tallo cerebral y las neuronas autónomas son de larga duración dado que la recuperación requiere el crecimiento de nuevas terminaciones nerviosas axonales.

La tetanospasmina a detalle

Los mecanismos de unión e inhibición de las neuronas están relacionados con porciones específicas de la molécula de tetanospasmina. La toxina del tétanos se produce inicialmente como una cadena polipeptídica inactiva por organismos en crecimiento activo. Esta síntesis está controlada por genes localizados en un plásmido intracelular.

Después de la muerte de la bacteria clostridial, la toxina es liberada y posteriormente activada por proteasas bacterianas o tisulares en su forma activa, que contienen una cadena pesada necesaria para la unión y entrada a las neuronas y una cadena ligera responsable de sus propiedades tóxicas. Las cadenas pesadas se escinden adicionalmente mediante pepsinas en fragmentos específicos, que medían individualmente la unión a tipos específicos de neuronas. La inhibición presináptica de la liberación de neurotransmisores está mediada por cadenas ligeras.

La tetanolisina es otra toxina producida por C. tetani durante su fase de crecimiento temprano. Tiene propiedades hemolíticas y causa daño a la membrana celular, pero su papel en la clínica del tétanos se desconoce.

Factores predisponentes

Dado que C. tetani no crece en tejidos sanos, deben existir otros factores predisponentes para que la toxina tetánica se desarrolle en el humano. Esta combinación de factores generalmente incluye la ausencia de anticuerpos (es decir, una vacunación ausente o inadecuada) más dos o más de los siguientes factores:

• Una lesión penetrante que resulta en la inoculación de esporas de C. tetani
• Coinfección con otras bacterias
• Tejido desvitalizado
• Cuerpo extraño
• Isquemia localizada

Estos factores explican por qué las lesiones propensas al tétanos incluyen astillas y lesiones por objetos cortopunzantes, heridas de bala, fracturas compuestas, quemaduras e inyecciones intramusculares o subcutáneas no esterilizadas (en usuarios de drogas inyectables). Estos factores predisponentes también pueden explicar por qué el tétanos puede desarrollarse en entornos clínicos inusuales, como en:

• Neonatos (debido a la infección del muñón umbilical).
• Pacientes obstétricos (después de abortos sépticos).
• Pacientes posquirúrgicos (con infecciones necróticas que involucran la flora intestinal).
• Infecciones dentales.
• Pacientes diabéticos con úlceras infectadas.
• Usuarios de drogas inyectables y/o contaminadas.

Tétanos en pacientes sin una causa identificable

En más del 90% de los pacientes que se presentan con tétanos es posible identificar factores de riesgo o predisponentes; sin embargo, en un pequeño porcentaje de pacientes con signos y síntomas clásicos del tétanos, esto no es evidente. Es probable que las abrasiones o lesiones cutáneas menores inadvertidas sean responsables de la mayoría de estos casos “criptogénicos”. El tétanos se ha presentado con poca frecuencia en pacientes que han recibido un esquema oportuno y correcto de vacunación.

Así se presenta tu paciente

El periodo de incubación del tétanos es de aproximadamente 8 días, pero varía de entre 3 a 21 días y suele ser más corto en el tétanos neonatal. La inoculación de esporas en regiones corporales distantes del sistema nervioso central (p.e. manos o pies) produce un período de incubación más largo que en los casos con inoculación cercana a p.e. la cabeza o el cuello.

Tétanos Generalizado

La variante clínica más común y grave es el tétanos generalizado. El síntoma de presentación en más de la mitad de estos pacientes es el trismo, aunque los pacientes con tétanos generalizado a veces se pueden presentar de manera inicial con tétanos cefálico o localizado. Los pacientes con tétanos generalizado normalmente tienen síntomas de hiperactividad simpática que puede manifestarse en las primeras fases como irritabilidad, ansiedad, sudoración y taquicardia. En fases posteriores, a menudo están presentes la sudoración profusa, arritmias cardíacas, hiper- o hipotensión y fiebre.

Los pacientes con tétanos pueden desarrollar espasmos reflejos de los músculos maseteros cuando se toca la faringe posterior con una espátula o abatelenguas (la prueba con espátula). En un estudio de 400 pacientes con sospecha de tétanos, la sensibilidad y la especificidad de esta maniobra fueron altas (94 y 100%, respectivamente). Esta prueba puede ser útil incluso en bebés, con excepción de casos de trismo grave. Los pacientes con tétanos generalizado característicamente tienen contracción tónica de la musculatura esquelética y espasmos intermitentes e intensos.

Dado que los pacientes con tétanos no tienen alteración de la conciencia, tanto las contracciones tónicas como los espasmos musculares son intensamente dolorosos. Los espasmos en el tétanos pueden desencadenarse por ruidos fuertes u otros estímulos sensoriales, como el contacto físico o la luz. Las contracciones musculares espásticas tónicas y periódicas son responsables de la mayoría de los hallazgos clínicos clásicos del tétanos, tales como:

• Rigidez del cuello
• Opistótonos
• Risus sardonicus (sonrisa sardónica)
• Abdomen en tabla
• Períodos de apnea u obstrucción de la vía aérea superior debido a una contracción de los músculos torácicos o contracción de la musculatura glosofaríngea
• Disfagia

Durante los espasmos generalizados, los pacientes aprietan los puños, arquean la espalda y flexionan y abducen los brazos mientras extienden las piernas; a menudo se vuelven apneicos durante estas posturas dramáticas.

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Tétanos localizado

En raras ocasiones, el tétanos se presenta con contracciones musculares espásticas espásticas en una extremidad o región del cuerpo. El tétanos localizado a menudo, pero no invariablemente, evoluciona hacia un tétanos generalizado. El diagnóstico del tétanos localizado puede ser difícil. Por ejemplo, en raras ocasiones los pacientes con tétanos temprano pueden desarrollar abdomen en tabla que imita a un abdomen quirúrgico agudo.

Tétanos cefálico

Los pacientes con lesiones en la cabeza o el cuello pueden presentar tétanos cefálico, afectando únicamente a los pares craneales en un inicio. Al igual que otras formas de tétanos localizado, los pacientes con tétanos cefálico a menudo evolucionan a tétanos generalizado. Antes de la aparición de las características típicas del tétanos generalizado, los pacientes con tétanos cefálico pueden manifestar hallazgos clínicos como disfagia, trismo y neuropatías craneales focales que pueden llevar a un diagnóstico erróneo de accidente cerebrovascular. La afectación del nervio facial es la más común; sin embargo, la afectación de los pares craneales VI, III, IV y XII también puede ocurrir sola o en combinación con otros nervios.

Tétanos neonatal

El tétanos neonatal se produce como resultado de la falta de asepsia en el manejo del muñón umbilical de bebés con madres que tienen vacunación incompleta o ausente. La aplicación de sustancias sépticas al muñón umbilical (p.e. Ghee o manteca clarificada, jugos y estiércol de vaca) se ha identificado como una práctica cultural común que contribuye al tétanos neonatal. También puede ser el resultado de manos e instrumentos sucios o contaminación por mugre, paja u otros materiales no estériles durante el parto.

El tétanos neonatal generalmente ocurre 5 a 7 días después del nacimiento. El inicio de la enfermedad suele ser más rápido en el tétanos neonatal que en individuos mayores y puede progresar en horas en lugar de días, probablemente porque la longitud axonal es proporcionalmente más corta en los neonatos.

El tétanos neonatal se presenta con rechazo a los alimentos y dificultad para abrir la boca debido al trismo. La succión cesa y los espasmos de los músculos faciales pueden dar lugar a risus sardonicus (sonrisa sardónica). Las manos a menudo se aprietan, los pies se encuentran dorsiflexionados y el tono muscular aumenta. A medida que la enfermedad progresa, los neonatos se vuelven rígidos y se desarrolla el opistótono (espasmo de los extensores de la espalda).

Gravedad y Duración de la Enfermedad

La gravedad y frecuencia de las características clínicas del tétanos pueden variar de un caso a otro, según la cantidad de toxina tetánica que llegue al sistema nervioso central. Los síntomas y signos pueden progresar a lo largo de dos semanas después del inicio de la enfermedad. La gravedad está relacionada con el período de incubación de la enfermedad y el intervalo entre el inicio de los síntomas y la aparición de espasmos; cuanto más largo es el intervalo, más leves son las características clínicas del tétanos. Además, la enfermedad puede ser más leve en pacientes con niveles preexistentes pero no protectores de anticuerpos contra el tétanos.

En un estudio de 64 pacientes, el suero obtenido antes del inicio del tratamiento contenía niveles detectables de anticuerpos en el 35% de los pacientes, y la gravedad del tétanos en estos pacientes parecía estar inversamente relacionada con el nivel de anticuerpos antitetánicos previo al tratamiento. Los efectos inducidos por la toxina tetánica son de larga duración porque la recuperación requiere del crecimiento de nuevas terminaciones axonales. La duración habitual del tétanos clínico es de cuatro a seis semanas.

Diagnóstico de Tétanos

El diagnóstico de tétanos generalmente es muy evidente y se puede realizar con base en los hallazgos clínicos típicos descritos previamente. El tétanos debe sospecharse en especial cuando hay antecedentes de lesión previa propensa al tétanos y antecedentes de vacunación ausente o incompleta.

Tratamiento del Tétanos

El manejo de los pacientes con tétanos se debe realizar de preferencia en la unidad de cuidados intensivos en interconsulta con un anestesiólogo o intensivista entrenados en el tratamiento de las complicaciones de esta enfermedad, incluido el manejo temprano y agresivo de las vías respiratorias. Desafortunadamente, existe poca evidencia para apoyar cualquier intervención terapéutica particular en el tétanos. Los objetivos del tratamiento incluyen:

• Detener la producción de toxinas
• Neutralización de la toxina libre
• Manejo de la vía aérea
• Control de los espasmos musculares
• Manejo de la disautonomía
• Medidas generales de soporte

Control de la Producción de Toxinas

Limpieza de las Heridas

Todos los pacientes con tétanos deben someterse a un desbridamiento de la herida para erradicar las esporas y eliminar el tejido necrótico. Ello disminuye las probabilidades de mayor crecimiento de C. tetani.

Tratamiento Antimicrobiano

Aunque los antibióticos probablemente desempeñan un papel relativamente menor en el tratamiento del tétanos, son ampliamente recomendados. Es importante enfatizar que el tratamiento antimicrobiano puede no erradicar al C. tetani si no se realiza un desbridamiento adecuado de la herida. El metronidazol (500 mg IV. cada seis u ocho horas) es el tratamiento de elección para el tétanos, siendo la penicilina G (de 2 a 4 millones de unidades IV cada cuatro a seis horas) una alternativa segura y efectiva. Se sugiere tratamiento por 7 a 10 días.

Si se sospecha una infección mixta, una cefalosporina de primera, segunda o tercera generación como cefazolina (1 a 2 g IV cada 8 horas), cefuroxima (2 g IV cada 6 horas) o ceftriaxona (1 a 2 g) IV cada 24 horas) puede ser utilizada. Un antibiótico alternativo es la doxiciclina (100 mg cada 12 horas); otros agentes con actividad contra C. tetani son los macrólidos, la clindamicina, la vancomicina y el cloranfenicol. La eficacia de estos fármacos no se ha evaluado pero, según los datos de susceptibilidad in vitro, es probable que sean efectivos.

Neutralización de la Toxina Libre

Como la toxina tetánica está unida de manera irreversible a los tejidos, únicamente la toxina libre puede ser neutralizada. La toxina libre se ha demostrado en el 10% de las muestras de suero y en el 4% de las muestras de líquido cefalorraquídeo (LCR) tras la presentación. El uso de la vacunación pasiva para neutralizar la toxina libre se asocia con una mayor supervivencia, y se considera parte del tratamiento estándar. La inmunoglobulina antitetánica humana (HTIG) se debe administrar a una dosis de 3000 a 6000 unidades por vía intramuscular tan pronto como se sospeche el diagnóstico de tétanos, con una parte de la dosis infiltrada alrededor de la herida. La HTIG debe administrarse en sitio diferente al toxoide tetánico.

En países en los cuales la HTIG no está disponible, la antitoxina equina se usa por vía intramuscular o intravenosa. Cuando se usa antitoxina equina, se debe administrar una dosis de prueba intradérmica de 0.1 ml en una dilución 1:10 antes de administrar la dosis completa para evaluar las reacciones de hipersensibilidad. Por el contrario, no se necesita una prueba cutánea previa si se va a utilizar un preparado humano. El beneficio de la infiltración de antitoxina, ya sea humana o equina, en la herida no ha sido comprobado. El uso de inmunoglobulina intravenosa combinada se ha propuesto como una posible alternativa a la HTIG.

Vacunación Activa

Como el tétanos es una de las pocas enfermedades bacterianas que no confiere inmunidad después de la recuperación de la enfermedad aguda, todos los pacientes con tétanos deben recibir inmunización activa con esquema completo (tres dosis en adultos y niños mayores de 7 años) de vacunas que contengan toxoide tetánico y diftérico, comenzando inmediatamente después del diagnóstico. Dichas vacunas deben administrarse en un sitio diferente al de la inmunoglobulina antitetánica. Se recomiendan refuerzos contra el tétanos a intervalos de 10 años durante la edad adulta.

Control de los Espasmos Musculares

Los espasmos musculares generalizados ponen en peligro la vida ya que pueden causar insuficiencia respiratoria, provocar aspiración e inducir un agotamiento generalizado en el paciente. Se pueden usar varios medicamentos para controlar estos espasmos. El cuidar el ambiente del paciente, así como el control de la luz o el ruido en la habitación, para evitar provocar espasmos musculares fue un componente importante de la atención de pacientes con tétanos en el pasado, antes de la disponibilidad de medicamentos para prevenir los espasmos. Estas medidas siguen siendo vitales en regiones donde la disponibilidad de agentes bloqueadores neuromusculares puede ser limitada.

Benzodiazepinas y otros sedantes

Las benzodiazepinas se han usado tradicionalmente y son generalmente efectivas para controlar la rigidez y los espasmos asociados al tétanos. También proporcionan un efecto sedante. El diazepam es el que se ha usado con mayor frecuencia, pero otras benzodiazepinas son igual de efectivas. Los pacientes con tétanos a menudo muestran tolerancia a los efectos sedantes de las benzodiazepinas y pueden permanecer despiertos y alerta después de recibir dosis que pueden sedar o causar anestesia en otros pacientes.

En el tétanos, la dosis inicial habitual de diazepam para un adulto es de 10 a 30 mg. IV y repetido según sea necesario cada 1 a 4 horas; pueden requerirse dosis diarias totales de hasta 500 mg. para un adulto. La asistencia ventilatoria es imprescindible a dosis tan altas. Cuando se usan dosis altas de diazepam, el vehículo del fármaco, el propilenglicol, puede producir hiperosmolaridad y una acidosis metabólica (láctica) aniónica. Estas anomalías a menudo van acompañadas de lesión renal aguda y pueden progresar a una falla orgánica multisistémica. Para evitar estos problemas, cuando se requieren altas dosis de una benzodiazepina, se puede administrar una infusión continua de midazolam IV. ya que no contiene propilenglicol.

Para los pacientes que están absorbiendo bien los fármacos por vía enteral, el diazepam puede administrarse enteralmente a través de una sonda nasogástrica. Debido a que estos medicamentos se pueden requerir por un período de tiempo prolongado (a menudo semanas), deben reducirse gradualmente para evitar síndrome de abstinencia. El propofol también puede controlar los espasmos y la rigidez. Su uso prolongado se ha asociado con acidosis láctica, hipertrigliceridemia y disfunción pancreática.

Bloqueantes neuromusculares

Los bloqueantes neuromusculares se usan cuando la sedación por sí sola es inadecuada o insuficiente. El pancuronio, un agente de acción prolongada, se ha usado tradicionalmente. Sin embargo, puede empeorar la inestabilidad autonómica porque es un inhibidor de la recaptación de catecolaminas. El vecuronio también se puede administrar y es menos probable que cause problemas autonómicos, pero debido a que es de acción corta, se debe administrar como infusión continua para proporcionar los efectos deseados. La monitorización de los pacientes con estos medicamentos es extremadamente importante para evitar o reconocer complicaciones, y deben suspenderse al menos una vez al día para evaluar el estado del paciente.

Manejo de la Disautonomía

Se han usado varios medicamentos para producir bloqueo adrenérgico y suprimir la hiperactividad autonómica; sólo se ha estudiado el tratamiento con sulfato de magnesio en un ensayo clínico aleatorizado de tétanos, ello debido a su uso en estudios clínicos para el tratamiento de la disfunción autonómica y adyuvante para controlar los espasmos. El sulfato de magnesio actúa como un bloqueador neuromuscular presináptico, bloquea la liberación de catecolaminas y reduce la capacidad de respuesta de sus receptores. Ha sido utilizado con éxito a nivel mundial en el tratamiento de la eclampsia.

El labetalol (0.25 a 1.0 mg/min) se ha administrado con frecuencia debido a sus propiedades de bloqueo alfa y beta. El bloqueo beta selectivo con propranolol debe evitarse debido a reportes de muerte súbita. El sulfato de morfina (0.5 a 1.0 mg/kg por hora por infusión intravenosa continua) se usa comúnmente para controlar la disfunción autonómica y para inducir sedación. Otros medicamentos para el tratamiento de diversos eventos autonómicos, que se han reportado como útiles, son la atropina, clonidina y bupivacaína epidural.

Medidas de soporte y ventilación

Dado que la toxina del tétanos no puede ser eliminada del sistema nervioso una vez que está unida a las neuronas, las medidas de soporte son el principal tratamiento para el tétanos. En pacientes con tétanos grave, es frecuente la inmovilidad prolongada en la unidad de cuidados intensivos, en gran parte debido a la ventilación mecánica y la cual puede durar semanas. Dichos pacientes están predispuestos a infecciones nosocomiales, úlceras por decúbito, estenosis traqueal, hemorragia gastrointestinal y enfermedad tromboembólica. La intubación endotraqueal se justifica de manera inicial, pero la traqueostomía temprana está frecuentemente indicada debido a la probabilidad de una ventilación mecánica prolongada.

Esto último permite una mejor aspiración traqueal y evacuación pulmonar. Las demandas de energía en el tétanos pueden ser extremadamente altas, por lo que el apoyo nutricional temprano es obligatorio. Se prefiere la alimentación enteral si se pueden administrar suficientes calorías por esta vía. La colocación de tubos de gastrostomía por vía endoscópica percutánea es común, ya que esta vía puede prevenir el reflujo gastroesofágico, que puede ser inducido por la sonda nasogástrica.

El tratamiento profiláctico con sucralfato o bloqueadores de bomba se puede usar para prevenir la hemorragia gastroesofágica por úlceras de estrés. La profilaxis del tromboembolismo con heparina, heparina de bajo peso molecular u otros anticoagulantes debe administrarse de manera temprana. La terapia física debe iniciarse tan pronto como cesen los espasmos, ya que con frecuencia, los pacientes con tétanos quedan con discapacidad por parálisis prolongada inducida por fármacos e inmovilización.

Consideraciones en Entornos de Escasos Recursos

La unidad de cuidados intensivos a menudo no está disponible o es rudimentaria en muchos países o regiones en vías de desarrollo. Cuando las unidades de cuidados intensivos (UCI) no están disponibles, la falla respiratoria aguda es la principal causa de muerte por tétanos. En ausencia de una UCI, se debe designar una habitación o un aislado para los pacientes con tétanos, y los estímulos sensoriales deben mantenerse al mínimo ya que los ruidos fuertes, el contacto físico y la luz pueden desencadenar espasmos tetánicos.

Los agentes paralizantes no despolarizantes, como el vecuronio y el pancuronio, no son seguros en ausencia de soporte ventilatorio. Sin embargo, las benzodiazepinas y el baclofeno se pueden usar en tales situaciones si la dosis se monitorea cuidadosamente para evitar la depresión respiratoria. El sulfato de magnesio puede usarse para controlar la disfunción autonómica.

Referencias Bibliográficas

Yaffee AQ, Day DL, Bastin G, et al. Notes from the Field: Obstetric Tetanus in an Unvaccinated Woman After a Home Birth Delivery – Kentucky, 2016. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2017; 66:307.

Berger SA, Cherubin CE, Nelson S, Levine L. Tetanus despite preexisting antitetanus antibody. JAMA 1978; 240:769.

Yen LM, Dao LM, Day NPJ. Management of tetanus: a comparison of penicillin and metronidazole. Symposium of antimicrobial resistance in southern Viet Nam, 1997.

Rushdy AA, White JM, Ramsay ME, Crowcroft NS. Tetanus in England and Wales, 1984-2000. Epidemiol Infect 2003; 130:71.

Pedalino B, Cotter B, Ciofi degli Atti M, et al. Epidemiology of tetanus in Italy in years 1971-2000. Euro Surveill 2002; 7:103.

McQuillan GM, Kruszon-Moran D, Deforest A, et al. Serologic immunity to diphtheria and tetanus in the United States. Ann Intern Med 2002; 136:660.

Gergen PJ, McQuillan GM, Kiely M, et al. A population-based serologic survey of immunity to tetanus in the United States. N Engl J Med 1995; 332:761.

Afshar M, Raju M, Ansell D, Bleck TP. Narrative review: tetanus-a health threat after natural disasters in developing countries. Ann Intern Med 2011; 154:329.

Validation of neonatal tetanus elimination in Andhra Pradesh, India. Wkly Epidemiol Rec 2004; 79:292.

Talabi OA. A 3-year review of neurologic admissions in University College Hospital Ibadan, Nigeria. West Afr J Med 2003; 22:150.

Woldeamanuel YW, Andemeskel AT, Kyei K, et al. Case fatality of adult tetanus in Africa: Systematic review and meta-analysis. J Neurol Sci 2016; 368:292.

World Health Organization. Immunization surveillance, assessment and monitoring. Maternal and Neonatal Tetanus (MNT) elimination.

Thwaites CL, Beeching NJ, Newton CR. Maternal and neonatal tetanus. Lancet 2015; 385:362.

Lalli G, Bohnert S, Deinhardt K, et al. The journey of tetanus and botulinum neurotoxins in neurons. Trends Microbiol 2003; 11:431.

Deinhardt K, Berninghausen O, Willison HJ, et al. Tetanus toxin is internalized by a sequential clathrin-dependent mechanism initiated within lipid microdomains and independent of epsin1. J Cell Biol 2006; 174:459.

Schiavo G, Benfenati F, Poulain B, et al. Tetanus and botulinum-B neurotoxins block neurotransmitter release by proteolytic cleavage of synaptobrevin. Nature 1992; 359:832.

Caccin P, Rossetto O, Rigoni M, et al. VAMP/synaptobrevin cleavage by tetanus and botulinum neurotoxins is strongly enhanced by acidic liposomes. FEBS Lett 2003; 542:132.

Farrar JJ, Yen LM, Cook T, et al. Tetanus. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000; 69:292.

Rummel A, Bade S, Alves J, et al. Two carbohydrate binding sites in the H(CC)-domain of tetanus neurotoxin are required for toxicity. J Mol Biol 2003; 326:835.

Grund JM, Toledo C, Davis SM, et al. Notes from the Field: Tetanus Cases After Voluntary Medical Male Circumcision for HIV Prevention–Eastern and Southern Africa, 2012-2015. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2016; 65:36.

Gonzales y Tucker RD, Frazee B. View from the front lines: an emergency medicine perspective on clostridial infections in injection drug users. Anaerobe 2014; 30:108.

Ergonul O, Egeli D, Kahyaoglu B, et al. An unexpected tetanus case. Lancet Infect Dis 2016; 16:746.

Centers for Disease Control and Prevention. Epidemiology and Prevention of Vaccine-Preventable Diseases. Tetanus.

Apte NM, Karnad DR. Short report: the spatula test: a simple bedside test to diagnose tetanus. Am J Trop Med Hyg 1995; 53:386.

Doshi A, Warrell C, Dahdaleh D, Kullmann D. Just a graze? Cephalic tetanus presenting as a stroke mimic. Pract Neurol 2014; 14:39.

Weinstein L. Tetanus. N Engl J Med 1973; 289:1293.

Idema CD, Harris BN, Ogunbanjo GA, Dürrheim DN. Neonatal tetanus elimination in Mpumalanga Province, South Africa. Trop Med Int Health 2002; 7:622.

Roper MH, Vandelaer JH, Gasse FL. Maternal and neonatal tetanus. Lancet 2007; 370:1947.

Goulon M, Girard O, Grosbuis S, et al. [Antitetanus antibodies. Assay before anatoxinotherapy in 64 tetanus patients]. Nouv Presse Med 1972; 1:3049.

Andreadou E, Kattoulas E, Sfagos C, Vassilopoulos D. Stiff person syndrome: avoiding misdiagnosis. Neurol Sci 2007; 28:35.

Thwaites CL, Farrar JJ. Preventing and treating tetanus. BMJ 2003; 326:117.

Campbell JI, Lam TM, Huynh TL, et al. Microbiologic characterization and antimicrobial susceptibility of Clostridium tetani isolated from wounds of patients with clinically diagnosed tetanus. Am J Trop Med Hyg 2009; 80:827.

Ahmadsyah I, Salim A. Treatment of tetanus: an open study to compare the efficacy of procaine penicillin and metronidazole. Br Med J (Clin Res Ed) 1985; 291:648.

Saltoglu N, Tasova Y, Midikli D, et al. Prognostic factors affecting deaths from adult tetanus. Clin Microbiol Infect 2004; 10:229.

Johnson EA, Summanen P, Finegold SM. Clostridium. In: Manual of Clinical Microbiology, 9th edition, Murray PR, Baron EJ, Jorgensen JH, et al (Eds), ASM Press, Washington DC 2007. Vol 1, p.889.

Veronose R. Tetanus: Important new concepts. Excerpta Medica 1981; 183.

American Academy of Pediatrics. Tetanus (lockjaw). In: Red Book: 2009 Report of the Committee on Infectious Diseases, 28th, American Academy of Pediatrics, Elk Grove Village, IL 2009. p.655.

Miranda-Filho Dde B, Ximenes RA, Barone AA, et al. Randomised controlled trial of tetanus treatment with antitetanus immunoglobulin by the intrathecal or intramuscular route. BMJ 2004; 328:615.

Liang JL, Tiwari T, Moro P, et al. Prevention of Pertussis, Tetanus, and Diphtheria with Vaccines in the United States: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Recomm Rep 2018; 67:1.

Kapoor W, Carey P, Karpf M. Induction of lactic acidosis with intravenous diazepam in a patient with tetanus. Arch Intern Med 1981; 141:944.

Engrand N, Guerot E, Rouamba A, Vilain G. The efficacy of intrathecal baclofen in severe tetanus. Anesthesiology 1999; 90:1773.

Santos ML, Mota-Miranda A, Alves-Pereira A, et al. Intrathecal baclofen for the treatment of tetanus. Clin Infect Dis 2004; 38:321.

Engrand N, Vilain G, Rouamba A, Benhamou D. [Value of intrathecal baclofen in the treatment of severe tetanus in the tropical milieu]. Med Trop (Mars) 2000; 60:385.

Thwaites CL, Yen LM, Loan HT, et al. Magnesium sulphate for treatment of severe tetanus: a randomised controlled trial. Lancet 2006; 368:1436.

Attygalle D, Rodrigo N. Magnesium as first line therapy in the management of tetanus: a prospective study of 40 patients. Anaesthesia 2002; 57:811.

James MF, Manson ED. The use of magnesium sulphate infusions in the management of very severe tetanus. Intensive Care Med 1985; 11:5.

Ceneviva GD, Thomas NJ, Kees-Folts D. Magnesium sulfate for control of muscle rigidity and spasms and avoidance of mechanical ventilation in pediatric tetanus. Pediatr Crit Care Med 2003; 4:480.

Lipman J, James MF, Erskine J, et al. Autonomic dysfunction in severe tetanus: magnesium sulfate as an adjunct to deep sedation. Crit Care Med 1987; 15:987.

Buchanan N, Smit L, Cane RD, De Andrade M. Sympathetic overactivity in tetanus: fatality associated with propranolol. Br Med J 1978; 2:254.

Trujillo MH, Castillo A, España J, et al. Impact of intensive care management on the prognosis of tetanus. Analysis of 641 cases. Chest 1987; 92:63.

Patel JC, Mehta BC. Tetanus: study of 8,697 cases. Indian J Med Sci 1999; 53:393.