El uso de los anticoagulantes ha mejorado tanto el pronóstico como la calidad de vida de nuestros pacientes con enfermedades difíciles de sobrellevar, como cáncer o enfermedad cerebrovascular. En esta ocasión, adentrémonos en el complejo mundo del “qué, cuándo (no) y cómo” de la heparina no fraccionada, la heparina de bajo peso molecular y fondapariniux, explicado para simples mortales como tu o yo.

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Existen, hasta el día de hoy, más de 50 sustancias reconocidas que forman parte del proceso de coagulación. Algunas lo apoyan y se les llama procoagulantes, mientras que otras lo impiden en algunos puntos y se les llama anticoagulantes. En el cuerpo humano (el de tus pacientes y sí, también el tuyo) existe la denominada cascada de coagulación, es decir, el proceso fisiológico mediante el cual se forma un coágulo.

• Coagulación
• Composición
• Mecanismo de acción
• Usos clínicos
• Vías de administración
• Cómo indicarla
• Resistencia a la heparina
• Complicaciones

Repasito breve de la coagulación

Es la pared dañada del vaso sanguíneo la que expone al factor tisular (TF), el cual inicia a su vez la cascada de la coagulación activando las plaquetas cercanas circulantes. Las plaquetas activadas potencian la cascada al proveer de una superficie a la cual se puedan unir ciertos factores, así como liberar otros almacenados.

El resultado es una generación importante de trombina o factor IIa. Este factor convierte al fibrinógeno soluble en fibrina, activa a más plaquetas y retroalimenta para promover la formación de más trombina. Los hilos de fibrina unen los agregados de plaquetas para formar un coágulo estable. En cada etapa, una proenzima es convertida en una proteasa activa al romper uno o más enlaces peptídicos en la molécula precursora. La proteasa generada al final es trombina.

Conversión de fibrinógeno a fibrina

El fibrinógeno es un dímero con tres pares de polipéptidos (Aα, Bβ y γ) en cada segmento y unido mediante enlaces covalentes disulfuro. La trombina convierte al fibrinógeno en monómeros de fibrina al liberar al fibrinopéptido A y B de la terminal amino de las cadenas Aα y Bβ, respectivamente. Es así como se forman nuevas terminales amino, dando lugar a muñones que encajan en “agujeros” preformados en otros monómeros de fibrina, formando de esta manera un gel.

En un primer momento, los monómeros están unidos de manera no covalente. Posteriormente, el factor XIII, una transglutaminasa activada por trombina, cataliza enlaces covalentes entre los monómeros de fibrina adjacentes, fortaleciendo así el coágulo.

Heparina

La heparina no fraccionada es una mezcla de glicosaminoglicanos extraída de la mucosa del intestino del cerdo, la cual es rica en mastocitos. Los diversos preparados comerciales de heparina tienen una actividad biológica similar de aproximadamente 150 unidades USP/mg. Una unidad USP refleja la cantidad de heparina necesaria para prevenir que 1 ml. de plasma citrado de oveja se coagule posterior a 1 hr. de la administración de calcio. Existen dos análogos de la heparina: la heparina de bajo peso molecular y el sintético fondapariniux.

Mecanismo de acción

La heparina no fraccionada y sus análogos no tienen actividad anticoagulante intrínseca; sino que se unen a antitrombina y aceleran la tasa con la que inhibe múltiples proteasas de la coagulación. La antitrombina es sintetizada en el hígado y circula en plasma a una concentración de 2.5 μM. La heparina se une a la antitrombina mediante un enlace pentasacárido. Ello ocasiona un cambio conformacional en la antitrombina, aumentando así la compatibilidad de su sitio de unión a la trombina y factor Xa. Este último factor cataliza la conversión de protrombina en trombina.

La heparina no fraccionada y sus derivados no tienen actividad anticoagulante intrínseca; sino que se unen a antitrombina y aceleran la tasa con la que inhibe múltiples proteasas de la coagulación. Clic para tuitear

El cambio conformacional acelera la tasa de unión de la antitrombina al factor Xa en al menos dos veces pero no tiene efecto sobre la inhibición de la trombina. Para aumentar la tasa de inhibición de esta última por la antitrombina, la heparina funge como catalizador al que se unen tanto el inhibidor como la proteasa. Únicamente las moléculas de heparina de 18 o más unidades tienen el tamaño suficiente para unir la antitrombina con la trombina.

Las moléculas de heparina de bajo peso molecular (HBPM) están compuestas de tan sólo 17 unidades. Esto último hace que sean demasiado cortas para lograr la unión entre la antitrombina y la trombina, por lo que únicamente inhiben al factor Xa. El análogo sintético fondapariniux inhibe, de igual forma, únicamente al factor Xa debido a su tamaño más corto. Después de unirse a la antitrombina, y promover la formación de complejos covalentes entre la antitrombina y sus proteasas diana, la heparina no fraccionada, la de bajo en peso molecular y fondapariniux se disocian del complejo y catalizan otras moléculas de antitrombina.

Usos clínicos de la heparina

Puedes indicar la heparina no fraccionada, la HBPM y fondapariniux para el tratamiento inicial de la trombosis venosa profunda y la tromboembolia pulmonar. De igual manera, te serán útiles en el manejo inicial de pacientes con angina de pecho inestable e infarto agudo del miocardio. Cabe resaltar que la heparina de bajo peso molecular y fondapariniux han remplazado la infusión continua de heparina no fraccionada debido a sus propiedades farmacocinéticas más favorables (ver tabla).

La heparina no fraccionada y la HBPM se usan durante la angioplastía coronaria con balón, con o sin colocación de stent, para prevenir trombosis. Fondapariniux está contraindicada en este procedimiento por riesgo de trombosis del catéter, complicación secundaria a activación del factor XII inducida por el mismo catéter. Lo mismo puede ocurrir en los circuitos de bypass cardiopulmonar con trombosis del oxigenador. Por tanto, la heparina no fraccionada sigue siendo la de elección también para este último procedimiento.

Fondapariniux está contraindicado en la angioplastía coronaria con balón y en el bypass cardiovascular por riesgo de trombosis. Clic para tuitear

La heparina no fraccionada o la HBPM pueden ser indicadas también para el tratamiento de la coagulación intravascular diseminada en pacientes seleccionados. De igual manera puedes indicar dosis bajas de heparina no fraccionada o de bajo peso molecular para la tromboprofilaxis en pacientes inmovilizados o sometidos a cirugía mayor. Por último, la heparina no fraccionada, la de bajo peso molecular y fondapariniux no cruzan la placenta y no se han asociado a malformaciones fetales, por lo que son las de elección para anticoagulación durante el embarazo. Deberá suspenderse 24 hrs. previo a parto para evitar sangrado postparto.

Heparina no fraccionada

En la prevención de cuadros trombóticos:

• En patologías médicas con factores de riesgo de complicación con trombosis venosa como cáncer, insuficiencia cardíaca, enfermedad pulmonar crónica severa, infarto agudo al miocardio, accidente cerebrovascular y en los enfermos postrados.
• En los pacientes de cirugía general con o sin factores de riesgo, y aquellos con cirugía ginecológica o urológica sin factores de riesgo de TVP, también se recomiendan 5000 UI c/12 horas vía subcutánea.
• En los pacientes con cirugía ginecológica o urológica por cáncer que tienen factores de riesgo de desarrollar TVP.
• Los pacientes con cirugía ortopédica mayor (prótesis de cadera, prótesis de rodilla o fractura de cadera).

En el tratamiento de enfermedades tromboembólicas:

• En la trombosis venosa profunda se recomienda la infusión continua de heparina para alcanzar un TTPa equivalente a niveles plasmáticos de 0,2 a 0,4 UI/ml o de 0,3 a 0,6 UI/ml, dependiendo si se usa la titulación con protamina o la actividad anti-Xa, respectivamente.
• En la tromboembolia pulmonar aguda también se recomienda la infusión continua con heparina para alcanzar un TTPa equivalente a los niveles plasmáticos señalados para la TVP.
• En la insuficiencia arterial aguda de extremidades (embolia o trombosis), se recomienda la infusión continua con heparina con igual meta de TTPa que en la TVP.
• En la prevención de embolización sistémica antes de cardiovertir a un paciente por arritmia completa por fibrilación auricular o del flutter auricular, se recomienda también la infusión continua con misma meta de TTPa que para la TVP.
• En la angina inestable se recomienda la infusión continua con heparina para alcanzar un TTPa equivalente a los mismos niveles plasmáticos que en la TVP.

Heparina de bajo peso molecular

Enoxaparina y dalteparina son las presentaciones de la heparina de bajo peso molecular. Dado que la heparina de bajo peso molecular genera una respuesta anticoagulante relativamente predecible no se monitorea de rutina. En pacientes con enfermedad renal crónica si tendrás que estimar TTPa dado que la t_1/2 y la eliminación se prolongan. De igual manera, monitorea pacientes obesos, mujeres embarazadas y niños.

Fondapariniux

Este análogo sintético de la heparina se administra SC alcanzando su pico en plasma a las 2 hrs. y tiene una vida media de 17 hrs., siendo excretado en orina. Debido al riesgo de acumulación y consiguiente sangrado, fondapariniux está contraindicado en pacientes con aclaramiento de creatinina menor a 30 mL/min. Puedes indicarlo SC. cada 24 hrs. a una dosis fija o ajustada al peso sin necesidad de monitoreo.

Fondapariniux es mucho menos propenso a ocasionar trombocitopenia inducida por heparina (ver complicaciones). Está indicado en la tromboprofilaxis de pacientes sometidos a cirugía de cadera o rodilla y como tratamiento inicial en la trombosis venosa profunda o tromboembolia pulmonar.

Vías de administración

La heparina no fraccionada, la heparina de bajo peso molecular y fondapariniux no se absorben en la mucosa intestinal y debes indicarlas por vía parenteral. La heparina no fraccionada la puedes administrar en infusión venosa continua, infusión intermitente cada 4 a 6 hrs. o subcutánea (SC.) cada 8 a 12 hrs. Si la administras IV. el inicio de actividad es inmediato, mientras que administrada SC. la biodisponibilidad de la heparina varia considerablemente y el inicio de acción se retrasa por 1 a 2 hrs.

La heparina de bajo peso molecular y fondapariniux se absorben de manera más uniforme administradas por vía SC. La vida media t_1/2 de la heparina no fraccionada en plasma  depende de la dosis administrada. Si por ejemplo, indicas 100, 400 u 800 U/kg. IV., la vida media sería de 1, 2.5 y 5 hrs. respectivamente. La heparina no fraccionada se aclara y degrada principalmente en el sistema reticuloendotelial; mientras que una pequeña cantidad aparece intacta en la orina.

Tanto la heparina de bajo peso molecular como fondapariniux tienen vidas medias más largas, 4-6 y 17 hrs. respectivamente. Dado que tienen una excreción renal, estos fármacos pueden acumularse en pacientes con enfermedad renal y ocasionar sangrado. Está contraindicado el uso de estos dos últimos pacientes en enfermos renales con aclaramiento  de creatinina menor a 30 ml/min. Por último, fondapariniux está contrainidicado como tromboprofilaxis en pacientes con fractura de cadera, remplazo articular de cadera o rodilla y cirugía abdominal con peso menor a 50 kg.

Característica	Heparina no fraccionada	Heparina de bajo peso molecular	Fondapariniux
Origen	Biológico	Biológico	Sintético
Peso molecular promedio (Da)	15,000	5,000	1,500
Diana	Xa y IIa	Xa y IIa	Xa
Biodisponibilidad (%)	30 a dosis baja	90	100
t1/2 (hrs.)	1 a 8. Dependiente de la dosis; t1/2 para 5000 unidades SC = 1 hr. y puede ir hasta 8 hrs. c. dosis mayores	4	17
Excreción renal	No	Si	Si
Efecto del antídoto	Completo	Parcial	Ninguno
Trombocitopenia	<5%	<1%	<0.1%

¿Cómo debo indicarla?

Cuando la heparina no fraccionada se usa a dosis terapéuticas, se recomienda la vía endovenosa continua con bomba de infusión. En este caso debe ser ajustada según el peso del paciente iniciando con un bolo IV. de 80 UI/kg de peso, y luego con la infusión continua de heparina a 18 UI/kg/hora. El tratamiento del tromboembolismo venoso se inicia con una dosis fija en bolo de 5000 unidades o ajustada al peso, seguida de 800 a 1600 unidades por hora en bomba de infusión.

Realiza controles cada 6 horas y ajuste de la dosis mediante determinación de TTPa, que corresponde al tiempo requerido por la infusión para alcanzar un nivel de heparina en plasma de 0.3 a 0.7 unidades por ml. Una vez alcanzada la dosis terapéutica el monitoreo cada 24 hrs. es suficiente. Un TTPa alargado en dos a tres veces de lo normal se considera el rango terapéutico. Cuando la heparina es indicada vía subcutánea, se administra una dosis total de 35,000 unidades en 24 hrs., divididas en 2 o 3 dosis cada 8 o 12 horas respectivamente. Ello es suficiente para alcanzar tiempos de dos veces el valor normal de TTPa.

Si lo que buscas es profilaxis de tromboembolismo venoso en tu paciente hospitalizado, una dosis subcutánea de 5000 unidades cada 8 a 12 hrs. es suficiente. En esta última situación no se requiere de control de laboratorio. Para la HBPM unos valores de anti-Xa de 0.2-0.3 U/ml se consideran adecuados para las dosis profilácticas y entre 0.5-1 o 0.8-1.4 U/ml para dosis terapéutica según sean administradas 2 veces al día o una sola vez al día, respectivamente. Fondapariniux se administra SC. a una dosis de 2.5 mg. cada 24 hrs.

Resistencia a la heparina

Los pacientes que no logran alcanzar TTPa terapéutico con dosis diarias de heparina de 35,000 unidades o más se consideran como resistentes a heparina. Ello puede reflejar una pseudo resistencia o una resistencia real a la heparina. Si llega a ocurrir en tu paciente, solicita determinación tanto de TTPa como de antifactor Xa. En la pseudo resistencia el antifactor Xa se encuentra en niveles terapéuticos, mientras que TTPa es subterapéutico. En la resistencia real, tanto el antifactor Xa como TTPa se encuentran en niveles subterapéuticos.

La pseudo resistencia a la heparina ocurre si el TTPa es más corto que el valor de control, previo al inicio del tratamiento con heparina. Ello debido a altas concentraciones del factor VIII y fibrinógeno. La resistencia real a la heparina ocurre por niveles altos en plasma de proteínas que compitan con la antitrombina por el sitio de unión a la heparina; o por deficiencia de antitrombina.

Únicamente en la resistencia real tendrás que aumentar la dosis de heparina, ya que en la pseudo resistencia los niveles de anti factor Xa son terapéuticos. En pacientes con deficiencia grave de antitrombina puede ser necesaria la administración de antitrombina para alcanzar anticoagulación terapéutica con heparina.

Lo que no debe pasar (pero pasa)

El sangrado (1-5%) es el efecto adverso más temido y frecuente de la heparina no fraccionada, la HBPM y fondapariniux. A menudo, esta complicación se relaciona con factores de riesgo como cirugía reciente, traumatismo, enfermedad ulcerosa péptica o alteración plaquetaria por uso concomitante de aspirina u otros fármacos antiagregantes. Si el sangrado pone en riesgo la vida de tu paciente, puedes utilizar el antagonista sulfato de protamina (1 mg. neutraliza 100 UI de heparina).

El cálculo de la dosis de protamina requerida es sumando el total de heparina que se pasó en 1 hora, más la mitad de la dosis de la hora previa, más un cuarto de la dosis 3 horas antes. Ejemplo: Si Josélo está de guardia y necesita indicar heparina para una infusión de 1,500 U/hora, el cálculo que necesita hacer es: 1500UI+750UI+ 375UI =2625UI de heparina a neutralizar, lo que significa 26.25 mg de protamina a pasar I.V. en 30 a 60 min. Los diabéticos en tratamiento con insulina NPH pueden presentar anafilaxia, así que ten cuidado.

Trombocitopenia inducida por heparina

Se caracteriza por plaquetas <150,000/mL o una disminución del 50% del valor inicial 5 a 10 días posterior al inicio de tratamiento con heparina. Ocurre en el 0.5% de los pacientes y con menor frecuencia con la heparina de bajo peso molecular y rara vez con fondapariniux. Es ocasionada por la formación de anticuerpos IgG contra complejos de heparina y el factor plaquetario 4. Las mujeres tienen una incidencia dos veces mayor y es más frecuente en pacientes quirúrgicos.

Lo más frecuente es un tromboembolismo venoso; sin embargo, puede haber trombosis arterial con isquemia de alguna extremidad, infarto agudo del miocardio o accidente cerebrovascular. De igual forma, puede ocurrir hemorragia adrenal bilateral, lesiones cutáneas en el sitio de inyección u otras reacciones sistémicas. Suspende inmediatamente la heparina no fraccionada o la de bajo peso molecular si se presentan estas manifestaciones clínicas 5 días o más posterior al inicio del tratamiento.

El diagnóstico de trombocitopenia inducida por heparina puede ser realizado mediante una prueba de detección de anticuerpos contra complejos de heparina y factor plaquetario 4. Debido al riesgo de trombosis por suspensión del tratamiento anticoagulante, deberás indicar un tratamiento alternativo a tu paciente; por ejemplo, mediante fondapariniux o argotraban. Evidentemente, la heparina de bajo peso molecular está contraindicada ya que puede haber reacción con los anticuerpos contra la heparina. La warfarina puede precipitar gangrena venosa de alguna extremidad o necrosis cutánea en estos pacientes.

Otras complicaciones

Dentro de las complicaciones por uso prolongado (3 a 6 meses) a dosis terapéutica (>20,000 UI/día) está sobretodo la osteoporosis. La heparina induce reabsorción ósea acelerada, lo cual ocurre con menor frecuencia con la HBPM y fondapariniux. La complicación por impurezas en la mezcla ocasiona urticaria, mientras que la heparina puede inhibir la síntesis de aldosterona en las gládulas adrenales ocasionando hiperkalemia.

Por último, es frecuente encontrar anormalidades en las pruebas de función hepática en pacientes a los que se les administra heparina no fraccionada o de bajo peso molecular.

Referencias Bibliográficas

Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias de Andalucía (AETSA). Guía para la elección de tratamiento anticoagulante oral para la prevención de las complicaciones tromboembólicas asociadas a la fibrilación auricular no valvular. Andalucía: España.

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Steffel, J., Verhamme, P., Potpara, T. S., Albaladejo, P., Antz, M., Desteghe, L., . . . Shimizu, W. (2018). The 2018 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation: Executive summary. EP Europace. doi:10.1093/europace/euy054

Ministerio de Sanidad, Servicios sociales e Igualdad. Criterios y recomendaciones generales para el uso de nuevos anticoagulantes orales (NACO) en la prevención del ictus y la embolia en los pacientes con fibrilación auricular no valvular. España.