En el 2008 en todo el mundo, aproximadamente 225,000 mujeres fueron diagnosticadas con cáncer de ovario y 140,000 murieron a causa de esta enfermedad. En los países en desarrollo, es la tercera neoplasia ginecológica más común (el cáncer de cérvix es el más frecuente), con una incidencia de 5.0 por 100,000 y una tasa de mortalidad de 3.1 por 100,000. Revisamos a continuación las claves del diagnóstico, estadificación y manejo de esta neoplasia.

Actualízate sobre este tema en 11 minutos.

La mayoría de los casos de cáncer de ovario (95%) se derivan de células epiteliales; el resto proviene de otros tipos de células ováricas (tumores de células germinales, tumores de los cordones sexuales). El carcinoma seroso, el subtipo histológico más común del carcinoma epitelial de ovario, se considera estrechamente relacionado con el carcinoma de trompas de Falopio y el carcinoma seroso peritoneal, según las similitudes en la histología y el comportamiento clínico.

Otros tipos histológicos de cáncer de ovario epitelial incluyen endometrioides, de células claras y mucinosos. El pico de incidencia se encuentra entre los 65 y los 80 años de edad y alrededor del 30% de los casos expresan niveles elevados de ciertas mutaciones genéticas.

Factores de Riesgo del Cáncer de Ovario

Los factores de riesgo para el cáncer de ovario incluyen la edad, nuliparidad, infertilidad, endometriosis y síndromes hereditarios de cáncer de ovario (mutaciones del gen BRCA, síndrome de Lynch). Los factores protectores, por el contrario, incluyen el uso de anticonceptivos orales, salpingo-ooforectomía, ligadura de trompas, histerectomía y la lactancia.

No se ha determinado el mecanismo etiopatogénico que explica el vínculo entre muchos de los factores de riesgo y el desarrollo del carcinoma epitelial de ovario. Tradicionalmente, se propusieron dos hipótesis principales:

Ovulación incesante

La ovulación repetida produce un trauma menor en el epitelio ovárico, que a su vez puede conducir a una transformación maligna. El apoyo a esta hipótesis se deriva de la observación de que las mujeres con supresión periódica de la ovulación como resultado del uso de anticonceptivos orales, el embarazo o la lactancia tienen una menor incidencia de carcinoma epitelial de ovario.

Exposición a gonadotropinas

La exposición ovárica persistente a las gonadotropinas y las concentraciones elevadas de estradiol pueden ser cancerígenas. Esta hipótesis está respaldada por la observación de que los tumores ováricos inducidos experimentalmente contienen receptores de gonadotropinas. Por el contrario, la evidencia muestra que el antecedente de una gestación múltiple se asocia a un menor riesgo de cáncer de ovario.

Según la hipótesis gonadotrópica, las mujeres con antecedentes de gestaciones múltiples deberían tener un mayor riesgo de cáncer de ovario porque tienen niveles más altos de gonadotropinas durante sus años fértiles y una mayor incidencia de dobles ovulaciones por ciclo menstrual. Además, un estudio de casos y controles no demostró una relación entre los niveles séricos de hormona luteinizante y el riesgo de cáncer de ovario.

La evidencia sugiere que el carcinoma de las trompas de Falopio también puede desempeñar un papel en la patogénesis del cáncer de ovario y el peritoneal.

Histopatología del Cáncer de Ovario

Los tumores epiteliales conforman el 95% de los casos de cáncer de ovario y derivan del epitelio de revestimiento ovárico. Los de tipo seroso constituyen el 60 a 80% de los casos y contienen quistes de contenido líquido seroso. A menudo son bilaterales y contienen cuerpos de psamoma, los cuales son pequeñas calcificaciones en tumores bien diferenciados y, por tanto, indicativos de buen pronóstico. Los tumores serosos tienden a la malignización con una frecuencia 3 veces mayor que los mucinosos.

Los carcinomas epiteliales de ovario de tipo mucinoso representan el 25% de todos los epiteliales y son, en su mayoría, benignos (cistoadenomas). Contienen quistes multiloculares que pueden llegar a ser muy grandes y de contenido mucinoso. En ocasiones se asocia a un pseudomixoma peritoneal, un tumor ovárico con ascitis mucinosa extensa, implantes peritoneales quísticos y adherencias. De igual forma, estos tumores pueden ser secundarios a un tumor mucinoso primario extraovárico con diseminación secundaria a ovario y peritoneo.

Los endometrioides conforman otro 20% de los carcinomas epiteliales de ovario y son en su mayoría malignos. El 10% se asocia a endometriosis ovárica y se determinan quistes de chocolate, de comportamiento benigno. En el 30% de los casos se asocian a un adenocarcinoma de endometrio primario. Los tumores de ovario de células claras (5%) son las neoplasias malignas más frecuentes en los casos de endometriosis. Se consideran variantes del carcinoma de endometrio. Por último, los tumores de Brenner (<1%) son en su mayoría benignos y se caracterizan por contener células transicionales similares al urotelio.

Tumores Germinales

Es el segundo subtipo de cáncer de ovario y se presenta con frecuencia en mujeres jóvenes, siendo el más frecuente en este grupo de edad. Los teratomas son, a su vez, los más frecuentes de este grupo. Son benignos en la mayoría de los casos y derivan de células germinales. Están conformados por tejidos bien diferenciados de las tres capas embrionarias, con predominio del ectodermo y en particular del neuroectodermo; sólo en algunos casos presentan malignidad. Los teratomas pueden producir alfa-fetoproteína.

Los disgerminomas derivan directamente de las células germinales. Se trata de los tumores malignos más frecuentes de este subgrupo y el maligno más frecuente en mujeres menores de 30 años de edad. Los disgerminomas son sensibles a radioterapia. Los tumores del seno endodérmico son altamente malignos y producen, al igual que los teratomas, alfa-fetoproteína. Otros tumores dentro de los germinales son el coriocarcinoma (infrecuente, produce HcG), el carcinoma embrionario (produce alfa-fetoproteína) y el gonadoblastoma. Éste último se presenta, en el 90% de los casos, en gónadas disgenéticas.

Tumores de los Cordones Sexuales

Son tumores que replican estructuras propias del folículo ovárico o del testículo y, por tanto, son capaces de producir hormonas. Los de la granulosa son, en su mayoría, unilaterales y malignos. Bajo el microscopio se observan células similares a las de la granulosa de folículos maduros. Se estructuran en forma de roseta con contenido central PAS positivo, conformando los cuerpos de Call-Exner. Estos tumores producen estrógenos, ocasionando clínica de pseudopubertad precoz, sangrado uterino anormal e hiperplasia endometrial.

Gracias a estas manifestaciones, el 90% de los tumores de la granulosa son diagnosticados en estadio I. El pico de incidencia ocurre durante la posmenopausia. Los de la teca-fibroma, por el contrario, son benignos y el 50% son productores de estrógenos-andrógenos. El 40% de los fibromas producen ascitis, y el 1% se observan en el síndrome de Meigs (ascitis, hidrotórax y tumor ovárico). Por último, los androblastomas asemejan estructuras testiculares y derivan de células de Sertoli, de Leydig o mixtos.

La mitad de estos tumores producen testosterona, por lo que el paciente presenta clínica de hiperandrogenismo, con acné, hipertrofia del clítoris, atrofia sexual secundaria y oligomenorrea. Los androblastomas son benignos y conforman la causa más frecuente de virilización de origen ovárico.

Tumores Metastásicos

Los tumores con metástasis a ovario más frecuentes de origen mülleriano son los de útero, trompa de Falopio, ovario contralateral y peritoneo pélvico. Los tumores primarios extra müllerianos con metástasis a ovario más frecuentes son los de mama y el tracto gastrointestinal. El tumor de Krukenberg, por ejemplo, se caracteriza por metástasis bilateral a ovarios. Este tumor está conformado por células en anillo de sello productoras de mucina y es de origen gástrico generalmente.

Así se presenta tu paciente

El carcinoma epitelial de ovario, el de trompas de Falopio y el peritoneal se presentan con mayor frecuencia con una masa pélvica y/o síntomas pélvicos o abdominales. Las presentaciones agudas incluyen derrame pleural maligno u obstrucción intestinal. Los síntomas referidos son:

  • Distensión abdominal.
  • Dolor pélvico o abdominal.
  • Dificultad para comer o saciedad temprana.
  • Síntomas urinarios (urgencia o frecuencia).

Las mujeres con cáncer de ovario refieren que los síntomas son persistentes. La frecuencia y/o la cantidad de estos síntomas son factores clave en el diagnóstico y varios estudios muestran que, incluso en etapas tempranas, se pueden producir estos síntomas. La evaluación médica inmediata puede conducir a la detección en una etapa temprana de la enfermedad, lo que asocia un mejor pronóstico.

Varios otros síntomas han sido referidos comúnmente por pacientes con cáncer de ovario. Estos síntomas incluyen fatiga, indigestión, dolor de espalda, dispareunia, estreñimiento y sangrado uterino anormal. Sin embargo, estos síntomas son poco específicos para cáncer de ovario.

Evaluación y Diagnóstico del Cáncer de Ovario

La evaluación de mujeres con probable cáncer de ovario abarca típicamente dos fases: una evaluación inicial para determinar si hay una masa anexial, seguida de evaluación quirúrgica, estadificación y citorreducción. La evaluación quirúrgica suele ser necesaria porque las mujeres con enfermedad en etapa temprana se benefician de la eliminación de la masa anexial intacta. Ello debido a que la incisión o ruptura de la masa ocasiona una etapa más avanzada de la enfermedad y afecta el pronóstico de manera adversa.

La evaluación preoperatoria ayuda a guiar la planificación quirúrgica al evaluar y descartar enfermedad metastásica o un cáncer primario metastásico al ovario. El cáncer de ovario es un diagnóstico histológico y se realiza posterior a la resección quirúrgica. En mujeres con probable cáncer de ovario o enfermedad confirmada, se debe indagar sobre el antecedente familiar de otras neoplasias malignas. Ello para identificar a mujeres con síndromes de cáncer familiar, por ejemplo, mutaciones BRCA1 o BRCA2 y síndrome de Lynch.

Estudios de Imagen

La ecografía Doppler es la técnica de imagen más efectiva para el diagnóstico de cáncer de ovario. Su sensibilidad es de casi 100% y especificidad del 83%. Los hallazgos en el eco Doppler sugerentes de malignidad son:

  • Tamaño tumoral > 5-10 cm.
  • Contenido heterogéneo refringente.
  • Tabiques o septos gruesos (>3 mm.), papilas o partes sólidas en el interior.
  • Presencia de líquido en cantidad moderada en saco de Douglas o ascitis.
  • Multilocularidad.
  • Bajo índice de resistencia Doppler (<0.4).
  • Alto índice de pulsatilidad Doppler (>1).

La TAC es un estudio de extensión idóneo para el cáncer de ovario. Identifica y caracteriza correctamente los tumores, su tamaño, así como el estado de órganos próximos y su posible afectación, así como la presencia de implantes peritoneales y/o intestinales. De igual forma, es posible evaluar la invasión de ganglios linfáticos retroperitoneales. La RM parece ser algo superior a la TAC en la caracterización de las lesiones, en la evaluación de la extensión local del tumor y la definición de implantes tumorales en la superficie hepática o diafragmática.

Marcadores Tumorales

Los marcadores tumorales no confirman el diagnóstico, ni determinan la naturaleza del tumor con respecto a su malignidad; sin embargo, son de utilidad en el establecimiento, seguimiento y la respuesta al tratamiento. Los principales marcadores en el cáncer de ovario son:

  • CA-125, expresado principalmente por carcinomas epiteliales de ovario.
  • Antígeno carcinoembrionario (CEA)
  • CA19.9, tumores de tipo mucinoso.
  • Alfa-fetoproteína, en teratomas, tumores del seno endodérmico o carcinomas embrionarios.
  • Inhibina, secretada por células de la granulosa, por lo que aumenta en tumores de la granulosa y mucinosos.
  • HcG, se eleva en el 95 a 100% de los carcinomas embrionarios, los cuales asocian producción de alfa-fetoproteína en el 70% de los casos.
  • Hormonas tiroideas, se elevan en el estruma ovárico.
  • Antígeno de crecimiento de células escamosas, se eleva en teratomas inmaduros.

Estadificación del Cáncer de Ovario

Vías de Diseminación

La vía de diseminación más frecuente del cáncer de ovario es la implantación directa por siembra peritoneal, siendo la extensión peritoneal difusa la forma más habitual de presentación de la metástasis de esta neoplasia. De igual manera, la diseminación linfática ocurre con frecuencia, afectando ganglios paraaórticos. La metástasis por vía hematógena es poco frecuente y por lo general es precedida por la diseminación peritoneal o linfática. El nódulo de la hermana María José, una masa umbilical, es una forma rara de presentación del cáncer de ovario.

Tratamiento del Cáncer de Ovario

El tratamiento del cáncer de ovario es primordialmente quirúrgico y tiene doble función. Por un lado, es de utilidad diagnóstica al hacer posible la estadificación, por el otro, permite la resección de la mayor cantidad de masa tumoral posible.

Citorreducción Primaria

La citorreducción primaria se realiza antes que cualquier otro procedimiento y consiste en el lavado y aspiración del líquido peritoneal; histerectomía total con salpingooforectomía bilateral; linfadenectomía pélvica y paraaórtica; omentectomía y exploración de la superficie peritoneal, así como biopsia de lesiones sospechosas; biopsia del peritoneo vesical, el fondo de saco de Douglas, espacios parietocólicos y cúpula diafragmática; apendicectomía, en particular ante tumores de tipo mucinoso.

Se considera completo el procedimiento si al finalizar no queda evidencia macroscópica de tumor residual; óptima si el implante de mayor tamaño al finalizar es menor de 1 cm y subóptima si el implante de mayor tamaño es mayor de 1 cm.

Cirugía Secundaria y de Intervalo

El “second-look” se realiza en pacientes clínicamente libres de enfermedad posterior a haber completado el tratamiento inicial. La citorreducción secundaria está indicada ante la recidiva o persistencia de la enfermedad. La cirugía de intervalo consiste en someter de manera primaria a la paciente a quimioterapia con posterior citorreducción, como tratamiento primario. Está indicada ante tumores irresecables, como p.e. metástasis viscerales extensas a hígado y pulmón, másas tumorales voluminosas en la raíz del mesenterio con afectación de la arteria mesentérica superior, etc.

Por último, en pacientes jóvenes con cáncer de ovario en estadio IA1 se puede realizar una cirugía más conservadora, con resección anexial unilateral y completando la histerectomía y resección anexial contralateral al lograr la paridad satisfecha.

Quimioterapia

La quimioterapia es necesaria en la mayoría de casos de cáncer de ovario, bien adyuvante o neoadyuvante. Los esquemas de tratamiento varían acordes a la histología, el estadio, la edad de la paciente, tratamientos previos y estado general de salud. En los estadios IA y IB no se requiere de tratamiento adyuvante. En el 1C se dan tres ciclos de quimioterapia adyuvante, mientras que en los estadios II, III y IV son 6 ciclos. En el IIIC y citorreducción óptima la quimioterapia intraperitoneal aumenta la supervivencia, sin embargo, asocia mayor toxicidad que la quimioterapia sistémica.

Seguimiento en el Cáncer de Ovario

El diagnóstico precoz de la recidiva de la enfermedad es esencial, por lo que están indicadas las revisiones periódicas. Durante el seguimiento se realiza la evaluación clínica, hematológica y bioquímica. Se deben descartar neoplasias inducidas por la misma quimioterapia, tales como las leucemias. Además, se deben medir los marcadores tumorales, en particular el CA-125. Las pruebas de imagen se solicitan acorde a la necesidad particular del caso.

Referencias Bibliográficas

Lacey JV, Sherman ME. Ovarian neoplasia. In: Robboy’s Pathology of the Female Reproductive Tract, 2nd ed, Robboy SL, Mutter GL, Prat J, et al. (Eds), Churchill Livingstone Elsevier, Oxford 2009. p.601.

White RH, Chew HK, Zhou H, et al. Incidence of venous thromboembolism in the year before the diagnosis of cancer in 528,693 adults. Arch Intern Med 2005; 165:1782.

Sørensen HT, Mellemkjaer L, Olsen JH, Baron JA. Prognosis of cancers associated with venous thromboembolism. N Engl J Med 2000; 343:1846.

Goff BA, Mandel L, Muntz HG, Melancon CH. Ovarian carcinoma diagnosis. Cancer 2000; 89:2068.

Olson SH, Mignone L, Nakraseive C, et al. Symptoms of ovarian cancer. Obstet Gynecol 2001; 98:212.

Vine MF, Ness RB, Calingaert B, et al. Types and duration of symptoms prior to diagnosis of invasive or borderline ovarian tumor. Gynecol Oncol 2001; 83:466.

Yawn BP, Barrette BA, Wollan PC. Ovarian cancer: the neglected diagnosis. Mayo Clin Proc 2004; 79:1277.

Goff BA, Mandel LS, Melancon CH, Muntz HG. Frequency of symptoms of ovarian cancer in women presenting to primary care clinics. JAMA 2004; 291:2705.

Goff BA, Mandel LS, Drescher CW, et al. Development of an ovarian cancer symptom index: possibilities for earlier detection. Cancer 2007; 109:221.

Friedrich M, Villena-Heinsen C, Schweizer J, et al. Primary tubal carcinoma: a retrospective analysis of four cases with a literature review. Eur J Gynaecol Oncol 1998; 19:138.

Hippisley-Cox J, Coupland C. Identifying women with suspected ovarian cancer in primary care: derivation and validation of algorithm. BMJ 2011; 344:d8009.

Hamilton W, Peters TJ, Bankhead C, Sharp D. Risk of ovarian cancer in women with symptoms in primary care: population based case-control study. BMJ 2009; 339:b2998.

SINHA AC. Hydrops tubae profluens as a presenting symptom in primary carcinoma of the fallopian tube: report of two cases and review of literature. Br Med J 1959; 2:996.

Ou YC, Huang HY, Huang CC, et al. Primary fallopian tube carcinoma: clinicopathological analysis of 12 cases. Taiwan J Obstet Gynecol 2011; 50:141.

Schnatz PF, Guile M, O’Sullivan DM, Sorosky JI. Clinical significance of atypical glandular cells on cervical cytology. Obstet Gynecol 2006; 107:701.

Shanbhogue AK, Shanbhogue DK, Prasad SR, et al. Clinical syndromes associated with ovarian neoplasms: a comprehensive review. Radiographics 2010; 30:903.

Musto A, Rampin L, Nanni C, et al. Present and future of PET and PET/CT in gynaecologic malignancies. Eur J Radiol 2011; 78:12.

Diaz JP, Abu-Rustum NR, Sonoda Y, et al. Video-assisted thoracic surgery (VATS) evaluation of pleural effusions in patients with newly diagnosed advanced ovarian carcinoma can influence the primary management choice for these patients. Gynecol Oncol 2010; 116:483.

Hewitt MJ, Anderson K, Hall GD, et al. Women with peritoneal carcinomatosis of unknown origin: Efficacy of image-guided biopsy to determine site-specific diagnosis. BJOG 2007; 114:46.

Mehdi G, Maheshwari V, Afzal S, et al. Image-guided fine-needle aspiration cytology of ovarian tumors: An assessment of diagnostic efficacy. J Cytol 2010; 27:91.

Moore RG, Chung M, Granai CO, et al. Incidence of metastasis to the ovaries from nongenital tract primary tumors. Gynecol Oncol 2004; 93:87.

de Waal YR, Thomas CM, Oei AL, et al. Secondary ovarian malignancies: frequency, origin, and characteristics. Int J Gynecol Cancer 2009; 19:1160.

Kondi-Pafiti A, Kairi-Vasilatou E, Iavazzo C, et al. Metastatic neoplasms of the ovaries: a clinicopathological study of 97 cases. Arch Gynecol Obstet 2011; 284:1283.

Zaino R, Whitney C, Brady MF, et al. Simultaneously detected endometrial and ovarian carcinomas–a prospective clinicopathologic study of 74 cases: a gynecologic oncology group study. Gynecol Oncol 2001; 83:355.

Soliman PT, Slomovitz BM, Broaddus RR, et al. Synchronous primary cancers of the endometrium and ovary: a single institution review of 84 cases. Gynecol Oncol 2004; 94:456.

HU CY, TAYMOR ML, HERTIG AT. Primary carcinoma of the fallopian tube. Am J Obstet Gynecol 1950; 59:58.

Seidman JD, Zhao P, Yemelyanova A. “Primary peritoneal” high-grade serous carcinoma is very likely metastatic from serous tubal intraepithelial carcinoma: assessing the new paradigm of ovarian and pelvic serous carcinogenesis and its implications for screening for ovarian cancer. Gynecol Oncol 2011; 120:470.

Prat J, FIGO Committee on Gynecologic Oncology. Staging classification for cancer of the ovary, fallopian tube, and peritoneum. Int J Gynaecol Obstet 2014; 124:1.

Young RC, Walton LA, Ellenberg SS, et al. Adjuvant therapy in stage I and stage II epithelial ovarian cancer. Results of two prospective randomized trials. N Engl J Med 1990; 322:1021.

Ahmed FY, Wiltshaw E, A’Hern RP, et al. Natural history and prognosis of untreated stage I epithelial ovarian carcinoma. J Clin Oncol 1996; 14:2968.

Chan JK, Tian C, Teoh D, et al. Survival after recurrence in early-stage high-risk epithelial ovarian cancer: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 2010; 116:307.

Vergote IB, Vergote-De Vos LN, Abeler VM, et al. Randomized trial comparing cisplatin with radioactive phosphorus or whole-abdomen irradiation as adjuvant treatment of ovarian cancer. Cancer 1992; 69:741.

Chan JK, Tian C, Monk BJ, et al. Prognostic factors for high-risk early-stage epithelial ovarian cancer: a Gynecologic Oncology Group study. Cancer 2008; 112:2202.

Elit L, Chambers A, Fyles A, et al. Systematic review of adjuvant care for women with Stage I ovarian carcinoma. Cancer 2004; 101:1926.

Winter-Roach BA, Kitchener HC, Lawrie TA. Adjuvant (post-surgery) chemotherapy for early stage epithelial ovarian cancer. Cochrane Database Syst Rev 2012; :CD004706.