Nefritis Tubulointersticial Aguda y Crónica: Breve Revisión.

La nefritis tubulointersticial aguda cursa con disminución aguda de la función renal y se caracteriza por un infiltrado inflamatorio en el intersticio renal. La causa más frecuente es el tratamiento con determinados medicamentos.

Sin embargo, también se presenta en trastornos autoinmunes u otras enfermedades sistémicas, infecciones extrarrenales y en el síndrome de nefritis tubulointersticial con uveítis (TINU). La nefritis tubulointersticial crónica, por el contrario, se debe a a la lesión crónica del intersticio, generalmente por analgésicos. Anteriormente, la gran mayoría de los casos de nefritis tubulointersticial aguda se debía a la exposición a antibióticos betalactámicos, en particular a la meticilina.

Hoy en día, no solo los medicamentos, sino infecciones y otras patologías subyacentes se han reconocido como causas clínicamente relevantes. La distribución de las diversas causas de nefritis tubulointersticial aguda es de la siguiente manera:

• Medicamentos (siendo los antibióticos responsables de 30 a 49% de estos casos): 70 a 75%
• Enfermedad sistémica, principalmente sarcoidosis, síndrome de Sjögren, lupus eritematoso sistémico (LES): 10 a 20%
• Síndrome de nefritis tubulointersticial y uveítis (TINU): 5 a 10%
• Infecciones: 4 a 10%

Prácticamente cualquier fármaco puede causar nefritis tubulointersticial aguda, aunque solo unos pocos han sido reportados con determinada frecuencia. Los fármacos más comúnmente involucrados son:

• AINEs, incluidos los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa (COX) -2.
• Penicilinas y cefalosporinas.
• Rifampicina
• Trimetoprim-sulfametoxazol
• Ciprofloxacina y, quizás en menor grado, otras quinolonas.
• Diuréticos, incluidos diuréticos de asa como furosemida y bumetanida, y diuréticos de tipo tiazida
• Cimetidina (solo se han descrito casos raros con otros bloqueadores H-2 como la ranitidina)
• Alopurinol
• Inhibidores de la bomba de protones, como omeprazol y lanzoprazol
• Indinavir
• 5-aminosalicilatos (por ejemplo, mesalamina)

El desarrollo de nefritis tubulointersticial aguda inducida por fármacos no es dosis dependiente, y la recurrencia o exacerbación puede ocurrir con una segunda exposición al mismo fármaco o uno relacionado. En cuanto a las causas infecciosas, múltiples organismos han sido asociados al desarrollo de nefritis intersticial aguda, incluyendo Legionella, Leptospira, citomegalovirus (CMV), Streptococcus, Mycobacterium tuberculosis, Corynebacterium diphtheriae, virus de Epstein-Barr (EBV), Yersinia, Polyomavirus, Enterococcus, Escherichia coli, adenovirus, y otras especies.

Numerosos trastornos sistémicos también se han asociado. Estos incluyen principalmente LES, sarcoidosis y síndrome de Sjögren. Los pacientes con LES y granulomatosis con poliangitis (anteriormente llamada granulomatosis de Wegener) a menudo tienen una nefritis intersticial que acompaña a la enfermedad glomerular característica y rara vez se presentan con nefritis tubulointersticial aguda, incluso en ausencia de enfermedad glomerular.

Algunos pacientes con nefritis tubulointersticial tienen el síndrome TINU. El cuadro se caracteriza por nefritis tubulointersticial y uveítis; además, presentan hallazgos sistémicos que incluyen fiebre, pérdida de peso, fatiga, malestar, anorexia, astenia, dolor abdominal y en el flanco, artralgias, mialgias, cefalea, poliuria y/o nicturia.

Histología

Los principales cambios histológicos de la nefritis tubulointersticial aguda son el edema e infiltrado intersticial importantes; este último consiste principalmente de linfocitos T y monocitos. También se pueden encontrar eosinófilos, células plasmáticas y neutrófilos. La lesión clásica de “tubulitis” se observa cuando las células inflamatorias invaden la membrana basal tubular.

Epidemiología de la Nefritis Tubulointersticial Aguda

La nefritis tubulointersticial aguda se detecta en 1 a 3% de todas las biopsias renales. Cuando el análisis se restringe a las biopsias realizadas en el contexto de una lesión renal aguda, el porcentaje aumenta a 13-27%. Algunos estudios sugieren que la incidencia de nefritis intersticial aguda está aumentando, particularmente en adultos mayores. Las razones de este cambio son complejas y difíciles de evaluar, pero pueden incluir el envejecimiento de la población, el aumento de la polifarmacia en las personas mayores, y una política cada vez menos restrictiva de las biopsias renales.

Así se presenta tu paciente

Los pacientes con nefritis tubulointersticial aguda de cualquier etiología pueden presentar signos y síntomas inespecíficos de lesión renal aguda, con oliguria (51%) y/o hematuria (5%). Los síntomas inespecíficos pueden incluir la aparición aguda o subaguda de náuseas, vómitos y malestar general. Sin embargo, muchos pacientes están asintomáticos. Generalmente no hay proteinuria significativa, y el síndrome nefrótico ocurre en <1%. La excepción son los pacientes con nefritis tubulointersticial aguda inducida por AINEs, la cual puede cursar simultáneamente con glomerulonefritis membranosa inducida por AINEs o enfermedad de cambios mínimos.

Clásicamente, los pacientes con nefritis tubulointersticial aguda inducida por fármacos presentan síntomas y/o signos de una reacción alérgica, como erupción cutánea (15%), fiebre (27%) y eosinofilia (23%). La tríada completa se presenta únicamente en el 10% de los casos. Puede haber artralgias hasta en el 45% de los pacientes. La aparición del cuadro posterior a la exposición al fármaco puede variar desde tres a cinco días, hasta varias semanas o meses después. Sin embargo, el período de latencia puede ser tan corto como de un día con la rifampicina o hasta 18 meses con los AINEs.

Los pacientes con nefritis tubulointersticial aguda no relacionada a fármacos pueden tener síntomas de la infección o afección sistémica subyacente.

Hallazgos en los Estudios de Laboratorio

Prácticamente todos los pacientes con nefritis tubulointersticial aguda presentan un aumento en la concentración de creatinina plasmática al momento de la presentación. Si la nefritis tubulointersticial aguda es inducida por fármacos, el aumento de la creatinina se relaciona temporalmente a la administración del fármaco responsable. La lesión renal aguda puede ser grave, requiriendo diálisis en hasta un 40% de los casos. Aunque la eosinofilia (≥500/µL) solo se presenta en el 25-35% de los casos, su hallazgo en un paciente con lesión renal aguda, sin otra causa aparente, es sugerente de nefritis tubulointersticial aguda inducida por fármacos.

El sedimento urinario generalmente revela piuria (estéril) y/o hematuria; sin embargo, la ausencia de estos hallazgos no excluye el diagnóstico. La proteinuria puede variar desde ausente o mínima a > 1 g/día. Los adultos mayores tienen mayor probabilidad de presentar proteinuria significativa. Por último, pueden presentarse signos de daño tubulointersticial, como el síndrome de Fanconi y la acidosis tubular renal, pero rara vez predominan en el cuadro clínico. La excreción fraccional de sodio (FENa) puede ser > 1%, lo que en parte es indicativo de daño tubular.

El diagnóstico definitivo se realiza mediante biopsia renal. A menudo se considera innecesario hacer un diagnóstico definitivo. Tal es el caso de los pacientes en quienes se observó claramente el inicio de la insuficiencia renal después de comenzar el tratamiento con el fármaco y que mejoran inmediatamente después de suspenderlo. La biopsia está indicada únicamente en los siguientes casos:

• Los pacientes que tienen un análisis de orina característico de nefritis tubulointersticial aguda, pero que no están siendo tratados con un medicamento relacionado.
• Los pacientes que están siendo tratados con un medicamento que se sabe que causa nefritis tubulointersticial aguda pero que no tienen un análisis de orina característico.
• Pacientes que están siendo considerados para el tratamiento de la nefritis tubulointersticial con glucocorticoides.
• Pacientes sin mejoría después del cese del medicamento.
• Presencia de enfermedad renal avanzada, siempre que el inicio de la enfermedad renal sea relativamente reciente (tres meses).
• Alguna característica (como proteinuria importante) que hace que el diagnóstico de nefritis tubulointersticial aguda sea incierto o poco probable.

Tratamiento de la Nefritis Tubulointersticial Aguda

Es esencial que el probable fármaco agresor se suspenda de inmediato. No se requiere ninguna intervención adicional en pacientes que tienen elevaciones mínimas en la creatinina sérica o en aquellos que comienzan a recuperarse en un plazo de tres a siete días. Para los pacientes que no cumplen con estos criterios, se recomienda una biopsia renal (a menos que ya se haya hecho) para confirmar el diagnóstico y ayudar a guiar las decisiones terapéuticas posteriores. En pacientes con nefritis tubulointersticial aguda confirmada por biopsia, que no tienen un daño crónico significativo, se recomienda el tratamiento con glucocorticoides.

La terapia también puede iniciarse en pacientes con probabilidad diagnóstica alta en los que no se puede realizar una biopsia. Una excepción a esta recomendación general es la nefritis tubulointersticial aguda secundaria a antiinflamatorios no esteroides (AINEs), que parece ser mucho menos probable que responda a la terapia con glucocorticoides. El esquema de tratamiento consiste p.e. en prednisona a una dosis de 1 mg / kg por día (hasta un máximo de 40 a 60 mg) durante un mínimo de una a dos semanas, comenzando una disminución gradual después de que la creatinina sérica haya regresado o esté cerca del nivel basal.

Nefritis Tubulointersticial Crónica

La nefritis tubulointersticial crónica se debe a una lesión prolongada del intersticio renal, lo que ocasiona atrofia tubular y fibrosis intersticial importantes. Generalmente es de evolución lenta y subclínica. Las principales causas son fármacos (analgésicos y litio), exposición prolongada a plomo o mercurio, mieloma, uropatía obstructiva y alteraciones metabólicas, como la hipercalcemia o hipopotasemia. El daño renal en estos casos sí es dosis dependiente y el paciente se presenta con poliuria, nicturia, anemia y leucocituria estéril.

El diagnóstico se establece en pacientes con enfermedad renal crónica de progresión lenta. En la ecografía los riñones se observan pequeños, mientras que en la histología se aprecia fibrosis tubular, así como necrosis papilar y signo del anillo en la pielografía IV. El tratamiento corresponde al de la enfermedad renal crónica. Los pacientes con nefritis tubulointersticial crónica tienen una mayor incidencia de carcinoma de células transicionales en pelvis renal o uréter.

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