Estos padecimientos se caracterizan por daño renal agudo, anemia hemolítica microangiopática y trombocitopenia. El síndrome urémico hemolítico es más frecuente en pacientes pediátricos, mientras que la púrpura trombótica trombocitopénica lo es en adultos. Ambas se conocen como microangiopatía trombótica (MAT). Revisemos lo esencial de este tema para tu práctica clínica.

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En la microangiopatía trombótica se genera lesión endotelial inflamatoria, acompañada de consumo del complemento y alteración en la fragmentación del factor de von Willebrand.

Síndrome urémico hemolítico

El síndrome urémico hemolítico típico se presenta en niños y es causado por las toxinas Shiga de Shigella dysenteriae, así como algunos serotipos de E. colli, como el O157:H7 y O104:H4. Las toxinas Shiga causan daño directo a las células epiteliales del riñón (podocitos y células tubulares), células mesangiales y células endoteliales vasculares. Casi todos los casos son esporádicos, presentándose brotes en deficiencias sanitarias locales.

El síndrome urémico hemolítico típico se presenta en niños y es causado por las toxinas Shiga de Shigella dysenteriae, así como algunos serotipos de E. colli. Clic para tuitear

El síndrome urémico hemolítico atípico, por el contrario, se presenta en adultos y es secundario a una activación descontrolada del complemento en membranas celulares; incluyendo al endotelio vascular y células renales. Ello se debe a una deficiencia heredada de las proteínas reguladoras que normalmente controlan la activación del complemento; tales como: el factor H (CFH), las relacionadas al factor H (CFHRs), CFI y MCP o anormalidad de las proteínas que aceleran esta vía como el CFB y C3.

El síndrome urémico hemolítico atípico se presenta en adultos y es secundario a una activación descontrolada del complemento en membranas celulares; incluyendo al endotelio vascular y células renales. Clic para tuitear

Cabe mencionar que la deficiencia del factor H (CFH) o I (CFI) también puede ser adquirida, secundaria a autoanticuerpos que inhiban su actividad.

Púrpura trombótica trombocitopénica

En el caso de la púrpura tromobótica trombocitopénica (PTT) los multímeros del factor de von Willebrand no se pueden fraccionar o lo hacen sólo parcialmente debido a la deficiencia grave en la actividad del factor ADAMTS13 (menor al 10%). Esto produce una agregación plaquetaria anormal en las células endoteliales.

Sin embargo, el diagnóstico se basa en tu sospecha clínica dado que la determinación de la actividad de ADAMTS13 no es posible hasta después de varios días. Dicha deficiencia puede ser hereditaria, es decir, el síndrome de Upshaw-Shulman, o adquirida por inhibición de la actividad causada por autoanticuerpos.

La púrpura trombótica trombocitopénica se caracteriza, dentro de los síndromes de microangiopatía trombótica, por escasa afectación de la función renal. Ello a pesar de que se observan microtrombos en el riñón. Por el contrario, la purpura trombótica trombocitopénica ocasiona mayores manifestaciones sistémicas que los otros síndromes primarios de la MAT, pudiendo generar anormalidades del SNC, corazón, páncreas, tiroides, glándulas adrenales y mucosa intestinal. Los pulmones por lo general no se ven afectados en la purpura trombótica trombocitopénica.

La púrpura trombótica trombocitopénica se caracteriza, dentro de los síndromes de microangiopatía trombótica, por escasa afectación de la función renal. Clic para tuitear
CausaMecanísmo de la lesión
SHU típicoInfección por Shiga Toxina (E. coli o Shigella).
SHU atípicoDefecto congénito o adquirido del complemento.
PTTDéficit de la actividad de ADAMTS13 congénito o adquirido.
InfeccionesShock séptico, seroconversión en el VIH, influenza H1N1
FármacosTiclopidina, quinina, tacrolimus, clopidogrel, ciclosporina, bleomicina, mitomicina, cisplatino, rifampicina, gemcitabina.
NeoplasiasObstrucción de pequeño vaso por elementos tumorales.
Enfermedades del tejido conectivo: LES, esclerodermia, Crioglobulinemia, Sx. antifosfolípidos.Anticuerpos dependientes del complemento citotóxicos para el endotelio.
Preeclampsia y HELLPDisfunción endotelial por factor placentario.
Rechazo de transplanteAutoinmune
Déficit del metabolismo de la cobalamina
Hemoglobinuria paroxística nocturna

Bajo el microscópio

La lesión cursa con engrosamiento de la íntima arteriolar, grado variable de hipertrofia muscular y necrosis de la pared en algunos casos; a menudo con trombos fibrinoides intraluminales. Los vasos principalmente afectados son las pequeñas arterias renales y las arteriolas aferentes. Las arterias interlobulillares muestran engrosamiento de la íntima con disminución de la luz. Los glomérulos presentan un engrosamiento uniforme de las paredes capilares y necrosis, así como leve proliferación celular.

Síndrome hemolítico urémico
Microfotografía electrónica que muestra la obliteración de la luz capilar por la expansión de la zona subendotelial y la remodelación extensa de la membrana basal. Hay borramiento de los procesos de los podocitos y ausencia de depósitos densos de tipo complejo inmune. © Charles J. Jennette, MD

A la microscopía electrónica podrás observar engrosamiento de la membrana basal, rarefacciones subendoteliales y en ocasiones un doble contorno de la pared capilar. Con inmunofluorescencia se podrá detectar fibrinógeno en las paredes y luz vasculares, al igual que depósito de complemento.

Así se presenta tu paciente

Se presentan con oliguria o anuria, siendo más grave en el síndrome urémico hemolítico y requiriendo en ocasiones de diálisis. Hay presencia de hematuria y proteinuria de hasta 3 gr./día, en ocasiones cilindros hialinos, granulosos y/o hemáticos. Es frecuente la hipertensión grave o incluso maligna por la activación del sistema renina-angiotensina.

La púrpura puede ir acompañada de fiebre, siendo más rara en el síndrome urémico hemolítico. La afectación neurológica puede presentarse en ambos padecimientos, siendo mucho más frecuente en la púrpura trombótica trombocitopénica. Puede cursar con confusión, desorientación, convulsiones y coma. Los pacientes con purpura trombótica trombocitopénica y afectación neurológica tienen el peor pronóstico.

La trombopenia por consumo está presente en ambos padecimientos. Siendo de mayor relevancia en la purpura trombótica trombocitopénica con valores inferiores a 30,000/ml., mientras que en el síndrome urémico hemolítico se localiza entre los 80 y 100,000/ml. Se manifiesta mediante púrpura cutánea, hemorragias retineanas, hematuria, epistaxis, petequias, melenas, metrorragias y equimosis.

Anemia hemolítica microangiopática (AHM)

Se trata de una hemólisis no autoinmune o Coombs (directo) negativa. Ocurre secundaria al traumatismo de los eritrocitos al circular por vasos ocluidos con formación de esquistocitos y células casco. En consecuencia, es posible el hallazgo de reticulocitos, aumento de la bilirrubina indirecta y LDH, así como disminución de las haptoglobulinas. Cabe resaltar que no todas las anemias hemolíticas microangiopáticas son causadas por una PTT; sin embargo, casi todas los casos de PTT causan AHM y trombocitopenia.

Claves del abordaje diagnóstico

Una vez que por clínica tu sospecha es de síndrome urémico hemolítico o purpura trombótica trombocitopénica, lo primero será confirmar la presencia de anemia hemolítica microangiopática más trombocitopenia. De igual manera, tendrás que excluir diagnósticos diferenciales (ver tabla abajo) que pueden presentarse con estos hallazgos. El diagnóstico de AHM y trombocitopenia lo realizas solicitando un frotis de sangre. Si se descarta AHM, deberás considerar otros padecimientos asociados a pancitopenia.

Ante sospecha de microangiopatia trombótica, lo primero será confirmar la presencia de anemia hemolítica microangiopática más trombocitopenia. Clic para tuitear
Microangiopatía Trombótica: Síndrome urémico hemolítico y púrpura trombótica trombocitopénica.
Abordaje diagnóstico de la microangiopatía trombótica: Síndrome urémico hemolítico y púrpura trombótica trombocitopénica. © Sapiens Medicus 2018.

Diagnósticos diferenciales

Dx. diferencialCaracterísticas
Coagulación intravascular diseminadaDisminución del fibrinógeno,
Aumento de TP y TTPA,
Disminución de los Factores V y VIII.
Vasculitis de tipo ANCAANCA positivos.
Síndrome antifosfolípidosAnticoagulante lúpico.
Esclerodermia agudizadaClínica de esclerodermia
Anti-anticentrómero, Anti-Scl-70 y Anti-ARN polimerasa positivos.
Púrpura trombótica idiopáticaNo cursa con anemia hemolítica, el Coombs directo es positivo si cursa con hemólisis.
Púrpura de Henoch-SchönleinArtritis no erosiva, plaquetas normales, púrpura no necrotizante.

Tratamiento: PTT o no PTT.

La decisión más importante es determinar el inicio de tratamiento con plasmaféresis por sospecha de purpura trombótica trombocitopénica o diferir el tratamiento para descartar otros síndromes de MAT. Ello debido a que un paciente con purpura trombótica trombocitopénica sin plasmaféresis tiene un riesgo de mortalidad de hasta el 90%. Por tanto, toma la decisión con base en la probabilidad del diagnóstico de purpura trombótica trombocitopénica versus los riesgos del tratamiento con plasmaféresis. Estos incluye complicaciones asociadas a catéter venoso central, como hemorragia, infecciones o trombosis, así como reacciones secundarias al plasma.

Si llega un paciente (adulto) refiriendo astenia y adinamia, así como malestar general por varios días y se determina anemia grave, trombocitopenia, esquistocitos y escaso daño renal, sospecha de purpura trombótica trombocitopénica e indica plasmaféresis urgente. Por el contrario, si el paciente refiere que inició con náusea y anuria, horas posterior a un compuesto de quinina, algún fármaco IV., o desarrolla hipertensión y falla renal aguda, semanas posterior al tratamiento con un inhibidor de la calcineurina o quimioterapia, sospecha de una MAT secundaria a fármacos. En cuyo caso se podrá evitar la plasmaféresis.

Por último, si se trata de una paciente puérpera, con rápido desarrollo de daño renal agudo y requerimiento de diálisis, sospecha de MAT del puerperio asociada al complemento. Indica tratamiento anti-complemento sin plasmaféresis. El los demás síndromes de la MAT no está indicada la plasmaféresis, con excepción de los casos donde exista pobre o nula respuesta al tratamiento de soporte.

Por si pensabas indicar…

Se consideran infectivos los antiagregantes plaquetarios, como el ácido acetilsalicílico o el dipiridamol, así como la esplenectomía. La transfusión plaquetaria estará reservada únicamente cuando esté en peligro la vida del paciente. El rituximab estará indicado en el fracaso a tratamiento, así como casos graves y/o alteración neurológica muy importante.

El síndrome urémico hemolítico atípico es tratado con eculizumab, el cual inhibe a C5 bloqueando la activación del complejo de ataque a la membrana (CAM). Esta variante del síndrome urémico hemolítico puede recurrir, en especial en los casos secundarios a alteraciones del factor H o I. Si tu paciente cursa con daño renal agudo, requerirá de diálisis o transplante. Por último, la mortalidad alcanza el 15% en niños y 30% en adultos. Los factores de mal pronóstico incluyen edad mayor a 40 años, fiebre por arriba de 38.5ºC y hemoglobina menor a 9 mg./dl.

 SHU típicoSHU atípicoPTT
EdadNiñosAdultosAdultos
EtiologíaProceso infecciosoVía alterna del complementoDeficiencia de actividad de ADAMTS13
Daño renal agudoGraveTiende a ERCLeve a moderado
Afectación neurológicaRaraProbableFrecuente
TrombocitopeniaGrave
FiebreNo presenta
TratamientoSoporte y plasmaféresis en mala evoluciónEculizumabPlasmaféresis, Rituximab, Inmunosupresión

Referencias Bibliográficas

BRAIN MC, DACIE JV, HOURIHANE DO. Microangiopathic haemolytic anaemia: the possible role of vascular lesions in pathogenesis. Br J Haematol 1962; 8:358.

Laszik ZG, Kambham N, Silva FG. Thrombotic microangiopathies. In: Heptinstall’s Pathology of the Kidney, Jennett JC, D’Agati VD, Olson JL, et al (Eds), Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2014.

George JN, Nester CM. Syndromes of thrombotic microangiopathy. N Engl J Med 2014; 371:654.

Nokes T, George JN, Vesely SK, Awab A. Pulmonary involvement in patients with thrombotic thrombocytopenic purpura. Eur J Haematol 2014; 92:156.

Noris M, Caprioli J, Bresin E, et al. Relative role of genetic complement abnormalities in sporadic and familial aHUS and their impact on clinical phenotype. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5:1844.

Al-Nouri ZL, Reese JA, Terrell DR, et al. Drug-induced thrombotic microangiopathy: a systematic review of published reports. Blood 2015; 125:616.

George JN. Cobalamin C deficiency-associated thrombotic microangiopathy: uncommon or unrecognised? Lancet 2015; 386:1012.

Cornec-Le Gall E, Delmas Y, De Parscau L, et al. Adult-onset eculizumab-resistant hemolytic uremic syndrome associated with cobalamin C deficiency. Am J Kidney Dis 2014; 63:119.

Grangé S, Bekri S, Artaud-Macari E, et al. Adult-onset renal thrombotic microangiopathy and pulmonary arterial hypertension in cobalamin C deficiency. Lancet 2015; 386:1011.

Bu F, Maga T, Meyer NC, et al. Comprehensive genetic analysis of complement and coagulation genes in atypical hemolytic uremic syndrome. J Am Soc Nephrol 2014; 25:55.

Scully M, Cataland S, Coppo P, et al. Consensus on the standardization of terminology in thrombotic thrombocytopenic purpura and related thrombotic microangiopathies. J Thromb Haemost 2017; 15:312.

McMinn JR, George JN. Evaluation of women with clinically suspected thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome during pregnancy. J Clin Apher 2001; 16:202.

Booth KK, Terrell DR, Vesely SK, George JN. Systemic infections mimicking thrombotic thrombocytopenic purpura. Am J Hematol 2011; 86:743.

George JN. Systemic malignancies as a cause of unexpected microangiopathic hemolytic anemia and thrombocytopenia. Oncology (Williston Park) 2011; 25:908.

Song D, Wu LH, Wang FM, et al. The spectrum of renal thrombotic microangiopathy in lupus nephritis. Arthritis Res Ther 2013; 15:R12.

Laskin BL, Goebel J, Davies SM, Jodele S. Small vessels, big trouble in the kidneys and beyond: hematopoietic stem cell transplantation-associated thrombotic microangiopathy. Blood 2011; 118:1452.

Chhabra N, Lee S, Sakalis EG. Cobalamin deficiency causing severe hemolytic anemia: a pernicious presentation. Am J Med 2015; 128:e5.

Dimond A, George JN, Hastings C. Severe vitamin B-12 deficiency in a child mimicking thrombotic thrombocytopenic purpura. Pediatr Blood Cancer 2009; 52:420.

Nester CM, Barbour T, de Cordoba SR, et al. Atypical aHUS: State of the art. Mol Immunol 2015; 67:31.

Go RS, Winters JL, Leung N, et al. Thrombotic Microangiopathy Care Pathway: A Consensus Statement for the Mayo Clinic Complement Alternative Pathway-Thrombotic Microangiopathy (CAP-TMA) Disease-Oriented Group. Mayo Clin Proc 2016; 91:1189.

Maki DG. Don’t eat the spinach–controlling foodborne infectious disease. N Engl J Med 2006; 355:1952.

Sellier-Leclerc AL, Fremeaux-Bacchi V, Dragon-Durey MA, et al. Differential impact of complement mutations on clinical characteristics in atypical hemolytic uremic syndrome. J Am Soc Nephrol 2007; 18:2392.

Bendapudi PK, Li A, Hamdan A, et al. Impact of severe ADAMTS13 deficiency on clinical presentation and outcomes in patients with thrombotic microangiopathies: the experience of the Harvard TMA Research Collaborative. Br J Haematol 2015; 171:836.

Hassan S, Westwood JP, Ellis D, et al. The utility of ADAMTS13 in differentiating TTP from other acute thrombotic microangiopathies: results from the UK TTP Registry. Br J Haematol 2015; 171:830.

Kremer Hovinga JA, Vesely SK, Terrell DR, et al. Survival and relapse in patients with thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood 2010; 115:1500.

Loirat C, Fakhouri F, Ariceta G, et al. An international consensus approach to the management of atypical hemolytic uremic syndrome in children. Pediatr Nephrol 2016; 31:15.

Amorosi EL, Ultmann JE. Thrombotic thrombocytopenic purpura: Report of 16 cases and review of the literature. Medicine (Baltimore) 1966; 45:139.

Rock GA, Shumak KH, Buskard NA, et al. Comparison of plasma exchange with plasma infusion in the treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura. Canadian Apheresis Study Group. N Engl J Med 1991; 325:393.

McClain RS, Terrell DR, Vesely SK, George JN. Plasma exchange complications in patients treated for thrombotic thrombocytopenia purpura-hemolytic uremic syndrome: 2011 to 2014. Transfusion 2014; 54:3257.

Naik S, Mahoney DH. Successful treatment of congenital TTP with a novel approach using plasma-derived factor VIII. J Pediatr Hematol Oncol 2013; 35:551.

Peyvandi F, Mannucci PM, Valsecchi C, et al. ADAMTS13 content in plasma-derived factor VIII/von Willebrand factor concentrates. Am J Hematol 2013; 88:895.