Revisamos a continuación y de manera breve las claves de la patología respiratoria neonatal más importante, los síndromes más frecuentes y que se presentan en la atención del recién nacido.

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La dificultad respiratoria del recién nacido se evalúa clínicamente mediante la escala de Silverman-Anderson, la cual valora 5 parámetros.

Test de Silverman-Anderson

Parámetro012
Aleteo NasalAusenteLeveMarcado
Quejido EspiratorioAusenteAudible con fonendoscopioAudible sin fonendoscopio
Retracción subxifoideaAusenteLeveMarcada
Tiraje IntercostalAusenteLeveMarcado
Disociación toracoabdominalSincronizadoPoca elevación torácica en inspiración, abdomen con movimiento.Desincronización o Bamboleo

Es importante además valorar la frecuencia respiratoria, la cual es de 25-50 respiraciones por minuto (RPM) y que es mayor a la encontrada en el lactante o en el niño mayor, con 20-30 y 15-20 RPM, respectivamente. De igual forma, se debe valorar la función respiratoria, es decir, la oxigenación y la ventilación mediante pulsioximetría, gasometría arterial, capnografía y/o monitorización transcutánea de pO2 y de pCO2.

PretérminoTérminoPretérmino y Término
Síndrome de dificultad respiratoria.Hipertensión pulmonar primaria del neonato.Sepsis bacteriana, en particular por estreptococos del grupo B.
Eritroblastosis fetalNeumonía por aspiración de meconioTaquipnea transitoria
Hidrops no inmunePolicitemiaNeumotórax espontáneo
Hemorragia pulmonarAspiración de líquido amnióticoAnomalías congénitas: enfisema lobar congénito, malformación adenomatoide quística, hernia diafragmática.
Cardiopatía congénita
Hipoplasia pulmonar
Infección viral: CMV, VHS
Errores innatos del metabolismo

Además del tratamiento específico para el trastorno individual, las medidas de soporte y la evaluación del niño con dificultad respiratoria se pueden aplicar a todos los problemas mencionados anteriormente. El monitoreo y la interpretación de los gases arteriales son componentes clave del manejo de la patología respiratoria neonatal. El tratamiento de la hipoxemia requiere el conocimiento de los valores normales. En los bebés a término, el nivel de PaO2 arterial es de:

  • 55-60 mmHg a los 30 minutos de vida
  • 75 mmHg a las 4 horas
  • 90 mmHg a las 24 horas.

Los bebés prematuros tienen valores más bajos. Los niveles de PaCO2 deben ser de 35-40 mmHg, y el pH de 7.35-7.40. Es imprescindible que se realice gasometría arterial en todos los bebés con dificultad respiratoria importante, ya sea que se perciba o no una cianosis. La cianosis se hace evidente cuando hay 5 gr. de hemoglobina desaturada. La anemia y la ictericia pueden interferir con la percepción clínica de la cianosis.

Patología Respiratoria Neonatal más Frecuente

Acidosis Metabólica

La acidosis metabólica, definida como un pH bajo (<7.25) y una concentración de bicarbonato (<18 mEq/L) acompañada de un nivel normal o bajo de PaCO2, puede ser causada por hipoxia o por una perfusión insuficiente del tejido. El origen del trastorno puede ser pulmonar, cardíaco, infeccioso, renal, hematológico, nutricional, metabólico o iatrogénico.

El enfoque inicial de la acidosis metabólica es determinar la causa y tratar el problema fisiopatológico. Este enfoque puede incluir, como en la secuencia de tratamiento para la hipoxia, aumentar la concentración de oxígeno inspirado; la aplicación de presión positiva continua de la vía aérea (CPAP) por vía nasal; o iniciar ventilación mecánica utilizando presión positiva al final de la espiración (PEEP).

Los pacientes con hipotensión secundaria a hipovolemia requieren líquidos y pueden necesitar apoyo farmacológico inotrópico o vasoactivo. Si la acidosis metabólica persiste a pesar del tratamiento específico, se puede administrar bicarbonato sódico (1 mEq/kg/dosis) mediante infusión intravenosa lenta. Los niveles de PCO2 casi normales o bajos deben documentarse antes de la infusión de bicarbonato sódico. El efecto amortiguador del bicarbonato aumenta los niveles de PCO2, a menos que se mantenga una ventilación adecuada.

Acidosis Respiratoria

La acidosis respiratoria, definida como un nivel elevado de PCO2 y un pH reducido sin una reducción en la concentración de bicarbonato, puede ser causada por insuficiencia pulmonar o hipoventilación central. La mayoría de los trastornos que producen dificultad respiratoria pueden llevar a la hipercapnia. El tratamiento consiste en ventilación asistida pero no bicarbonato. Si la depresión respiratoria del sistema nervioso central es causada por analgésicos narcóticos, primero se instituye la ventilación asistida, luego mediante naloxona se revierte la depresión del sistema nervioso central.

La taquipnea transitoria del recién nacido es un trastorno pulmonar parenquimatoso caracterizado por edema pulmonar que resulta de una reabsorción y depuración retardadas del líquido alveolar fetal. La taquipnea transitoria del recién nacido es una causa común de dificultad respiratoria en el período inmediato del recién nacido. En una revisión de 33,289 partos a término (37 a 42 semanas), la incidencia de taquipnea transitoria del recién nacido fue de 5.7 por 1000 nacimientos. Aunque se cree que es una afección autolimitada y benigna, cada vez hay más datos que sugieren que la taquipnea transitoria del recién nacido aumenta el riesgo de desarrollar asma en una etapa temprana de la vida.

Etiopatogenia

El proceso de eliminación del líquido alveolar fetal comienza antes del parto a término y continúa durante y después del parto. Durante la gestación tardía, en respuesta al aumento de las concentraciones de catecolaminas y otras hormonas, el epitelio de pulmón maduro pasa de la secreción activa de cloruro y líquido a la reabsorción del sodio y dicho líquido. El aumento de la tensión de oxígeno al nacer aumenta la capacidad del epitelio para transportar sodio y aumenta la expresión génica del canal de sodio epitelial. La expresión génica reducida de este canal contribuye a la incapacidad de los pulmones inmaduros para pasar de la secreción de líquidos a la absorción y puede ser regulada por los glucocorticoides.

La reabsorción pasiva de líquido también ocurre después del nacimiento debido a las diferencias entre la presión oncótica de los espacios aéreos, el intersticio y los vasos sanguíneos. Se cree que la mayoría del transporte de agua a través de la membrana apical se produce a través de los canales de tipo acuaporina 5 (AQP5). La reabsorción tardía del líquido pulmonar fetal es la causa subyacente de la taquipnea transitoria del recién nacido. El líquido llena los espacios de aire y se mueve hacia el intersticio, donde se acumula en los tejidos perivasculares y las fisuras interlobares hasta que los linfáticos lo limpian o lo absorben.

El exceso de líquido pulmonar en la taquipnea transitoria del recién nacido da como resultado una disminución de la distensibilidad pulmonar. La taquipnea se desarrolla para compensar el aumento del trabajo respiratorio asociado a una distensibilidad reducida. Además, la acumulación de líquido en el sistema linfático peribronquiolar e intersticio promueve el colapso parcial de los bronquiolos con el subsiguiente atrapamiento de aire. La perfusión continua de los alvéolos mal ventilados conduce a la hipoxemia, y el edema alveolar reduce la ventilación, lo que a veces produce hipercapnia.

Presentación Clínica

El inicio de la taquipnea transitoria del recién nacido suele ser en el momento del nacimiento y dentro de las dos horas posteriores al parto. La taquipnea (frecuencia respiratoria superior a 60 respiraciones por minuto) es la característica más prominente. Los bebés con esta afección suelen tener cianosis y un aumento del trabajo respiratorio, que se manifiesta con aleteo nasal, tiraje intercostal y subcostal leves y quejidos espiratorios. El diámetro anteroposterior del tórax puede estar aumentado.

Los ruidos respiratorios en los bebés afectados suelen ser claros, sin estertores ni roncus. Los bebés con taquipnea transitoria del recién nacido leve a moderada están sintomáticos durante 12 a 24 horas, pero los signos pueden persistir hasta 72 horas en los casos graves. Los bebés rara vez requieren una concentración de oxígeno suplementario superior al 40% para lograr una oxigenación adecuada.

Diagnóstico

La taquipnea transitoria del recién nacido es un diagnóstico clínico. Los hallazgos característicos en la radiografía de tórax apoyan el diagnóstico. Estos incluyen volúmen pulmonar aumentado con diafragmas aplanados, cardiomegalia leve y trama vascular importante. Con frecuencia, se observa líquido en las fisuras interlobares y pueden presentarse derrames pleurales. El edema alveolar puede aparecer como densidades esponjosas.

Se ha sugerido que la ecografía pulmonar es una herramienta precisa y confiable para diagnosticar la taquipnea transitoria del recién nacido. Sin embargo, se necesitan más estudios para confirmar estos hallazgos antes de recomendar la ecografía como un procedimiento de diagnóstico por imagen. Las mediciones de gases arteriales típicamente revelan una hipoxemia leve a moderada e hipercapnia leve, lo que resulta en acidosis respiratoria. La biometría hemática completa y el diferencial son normales.

Tratamiento

Debido a que la taquipnea transitoria del recién nacido es una condición benigna y autolimitada, sólo requiere de medidas de soporte. El oxígeno suplementario es proporcionado mediante mascarilla o cánula nasal para mantener la saturación de oxígeno por arriba del 90%. Los bebés con taquipnea transitoria del recién nacido rara vez requieren más del 40% de concentración de oxígeno inspirado. Sin embargo, si la concentración de oxígeno suplementario requerida es mayor o si el bebé ha aumentado el trabajo respiratorio y la taquipnea, a veces se utiliza presión positiva continua de la vía respiratoria con dispositivo nasal (nCPAP).

Las medidas de soporte incluyen mantener un ambiente térmico neutral y proporcionar nutrición. La frecuencia respiratoria superior a 60 a 80 respiraciones por minuto o el aumento del trabajo respiratorio contraindican la alimentación oral. Se debe entonces proporcionar alimentación por sonda orogástrica o líquidos por vía intravenosa en dichos pacientes. Si la taquipnea persiste por más de cuatro a seis horas o si la biometría hemática inicial y el diferencial son anormales, solicita un hemocultivo y comienza a cubrir con ampicilina y gentamicina mientras esperas los resultados. 

La restricción de líquidos puede ser beneficiosa en el tratamiento de la taquipnea transitoria del recién nacido grave. No hay evidencia de que la terapia diurética sea beneficiosa en pacientes con taquipnea transitoria del recién nacido. Esto se ilustró en una revisión sistemática que identificó dos ensayos en los que la terapia diurética no tuvo efecto sobre la duración de los síntomas o la duración de la hospitalización.

El síndrome de aspiración meconial se define como la dificultad respiratoria en los recién nacidos con líquido amniótico teñido con meconio cuyos síntomas no pueden explicarse de otra manera. El síndrome de aspiración meconial puede presentarse con diversos grados de severidad, desde dificultad respiratoria leve hasta insuficiencia respiratoria potencialmente mortal.

El síndrome de aspiración meconial ocurre en aproximadamente 2 a 10% de los bebés nacidos con líquido amniótico meconial. La incidencia varía con la edad gestacional con un nadir aproximadamente a las 31 semanas. El riesgo es mayor en bebés postérmino y pequeños para la edad gestacional.

Fisiopatología

La fisiopatología del síndrome de aspiración meconial implica el paso de meconio, su aspiración al nacer y neumonitis, ocasionando hipoxemia y acidosis. La hipertensión pulmonar persistente del recién nacido con frecuencia complica los casos de síndrome de aspiración meconial grave y contribuye a la hipoxemia.

El paso de meconio inicia durante el primer trimestre del embarazo. La defecación fetal disminuye después de las 16 semanas de gestación y se vuelve infrecuente a las 20 semanas, al desarrollarse la inervación del esfínter anal. De las 20 a 34 semanas, el paso fetal de meconio sigue siendo poco frecuente. Casi todos los fetos y recién nacidos que eliminan meconio se encuentran a término o postérmino.

El paso de meconio puede ser causado por un aumento de la peristalsis y la relajación del esfínter anal debido a un aumento de la estimulación vagal asociado con la compresión del cordón umbilical o a un aumento de la estimulación simpática durante la hipoxia.

Presentación Clínica

En el síndrome de aspiración meconial existe el antecedente de líquido amniótico meconial o evidencia de tinción meconial en el examen físico del bebé. El vérnix, el cordón umbilical y las uñas pueden estar teñidos de meconio, según el tiempo que el bebé haya estado expuesto en el útero. En general, las uñas se manchan después de seis horas y el vérnix después de 12 a 14 horas de exposición. La depresión neonatal ocurre en 20 a 33% de los bebés nacidos con líquido amniótico meconial. Estos bebés tienen depresión neurológica y/o respiratoria al nacer debido a hipoxia o shock. Los bebés suelen ser pequeños para la edad gestacional o postérmino.

Los hallazgos característicos de madurez incluyen la descamación de la piel, las uñas largas y la disminución del vérnix. Los bebés con síndrome de aspiración meconial suelen tener dificultad respiratoria con taquipnea marcada y cianosis. La reducción de la distensibilidad pulmonar y el uso de los músculos accesorios de la respiración se evidencian por tiraje intercostal y respiración paradójica, a menudo con quejido espiratorio y aleteo nasal. Los bebés que desarrollan síndrome de aspiración meconial muestran signos de dificultad respiratoria inmediatamente después del nacimiento.

Es poco probable que los bebés a término con líquido amniótico meconial sin ningún signo de dificultad respiratoria o depresión inmediatamente después del nacimiento desarrollen síndrome de aspiración meconial. Los bebés afectados suelen tener un tórax en barril con un mayor diámetro anteroposterior causado por hiperinsuflación. A la auscultación se puede escuchar crepitantes y roncus. Estos signos generalmente se identifican inmediatamente después del nacimiento. Sin embargo, algunos pacientes están asintomáticos al nacer y presentan signos de descompensación pulmonar a medida que el meconio se desplaza desde las vías respiratorias superiores hacia el árbol traqueobronquial inferior.

En los pacientes con síndrome de aspiración meconial grave, el neumotórax y el neumomediastino son hallazgos comunes. Los pacientes con enfermedad grave tienen riesgo de insuficiencia respiratoria, que a menudo se asocia con hipertensión pulmonar persistente. Los bebés con hipertensión pulmonar y corto circuito de derecha a izquierda pueden tener un gradiente en la oxigenación en las muestras de sangre arterial pre- y postductal.

Diagnóstico

El diagnóstico de síndrome de aspiración meconial se realiza mediante los siguientes hallazgos clínicos:

  • Evidencia de líquido amniótico meconial en el lactante.
  • Dificultad respiratoria al nacer o poco después del nacimiento.
  • Características radiográficas características.
  • Si el niño requiere intubación, el diagnóstico se realiza por la presencia de meconio en la tráquea.

La radiografía de tórax inicial puede mostrar densidades lineales similares a la taquipnea transitoria del recién nacido. A medida que avanza la enfermedad, los pulmones suelen aparecer con hiperinsuflación con aplanamiento de los diafragmas. Las densidades parcheadas difusas pueden alternar. En los bebés con enfermedad grave que requieren altas concentraciones de oxígeno suplementario y ventilación mecánica, los pulmones pueden desarrollar una apariencia de densidad homogénea similar al síndrome de dificultad respiratoria del recién nacido.

Síndrome de Aspiración Meconial
Síndrome de Aspiración Meconial. Los campos pulmonares bilaterales están hiperinsuflados con opacidades asimétricas del espacio aéreo, lo que sugiere aspiración de meconio. Caso cortesía del Dr. Shailaja Muniraj, Radiopaedia.org, rID: 49835

Los cambios radiográficos remiten en el transcurso de 7 a 10 días, pero a veces persisten durante varias semanas. El síndrome de fuga de aire ocurre en 10 a 30% de los bebés con síndrome de aspiración meconial.

Tratamiento del Síndrome de Aspiración Meconial

Aunque el manejo del síndrome de aspiración meconial es en gran medida de soporte, la rápida identificación y atención de los pacientes afectados ha disminuido la morbilidad y la mortalidad, especialmente en pacientes con enfermedad grave. La coordinación de la atención entre el equipo de obstetricia y neonatal es vital para iniciar el manejo efectivo de los bebés que desarrollan esta patología. El enfoque general del tratamiento incluye:

  • Mantenimiento de una adecuada oxigenación y ventilación.
  • Mantenimiento de una presión arterial y perfusión adecuadas.
  • Corrección de cualquier anomalía metabólica, incluida la hipoglucemia y la acidosis, que aumentan el consumo de oxígeno.
  • Tratamiento antibiótico empírico.
  • Atención en un ambiente térmico neutral (a menos que haya signos de encefalopatía hipóxico-isquémica, la cual se trata con hipotermia).
  • Manipulación mínima del bebé para evitar agitación, que exacerba la hipertensión pulmonar persistente del recién nacido, si está presente.

Las medidas de soporte se centran especialmente en mantener una adecuada oxigenación y ventilación, porque la hipoxemia, la acidosis y la hipercapnia pueden aumentar la resistencia vascular pulmonar y contribuir al desarrollo de hipertensión pulmonar persistente. La oxigenoterapia complementaria suele ser adecuada en pacientes con enfermedad leve a moderada. En pacientes con enfermedad grave, las intervenciones pueden incluir ventilación mecánica, terapia con surfactante y/u óxido nítrico inhalado (iNO). En los pacientes con insuficiencia respiratoria que no han respondido a otras intervenciones, la oxigenación con membrana extracorpórea (ECMO) puede ser una intervención eficiente.

De igual importancia es el mantenimiento de la presión arterial y perfusión adecuadas con suficiente volumen vascular y, en algunos pacientes, el uso de agentes vasopresores, como la dopamina. La transfusión de paquetes globulares también es necesaria para reemplazar la sangre perdida en el muestreo y para optimizar el suministro de oxígeno a los tejidos. El nivel de hemoglobina generalmente se debe mantener en 15 g/L.

La hipertensión pulmonar persistente del recién nacido ocurre cuando la resistencia vascular pulmonar permanece anormalmente elevada después del nacimiento, lo que resulta en un cortocircuito de derecha a izquierda a través de la circulación fetal. Esto a su vez conduce a hipoxemia grave que puede no responder al soporte respiratorio convencional. La prevalencia de la hipertensión pulmonar persistente se ha estimado en 1.9 por 1000 nacidos vivos.

La hipertensión pulmonar persistente del recién nacido ocurre principalmente en bebés a término o pretérmino tardíos ≥34 semanas de gestación. Tres tipos de anomalías de la vasculatura pulmonar subyacen al trastorno: subdesarrollo, anomalías del desarrollo y mala adaptación. La evidencia experimental y clínica sugiere que la lesión de la circulación pulmonar en desarrollo puede alterar la señalización del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y contribuir a estas anomalías.

Presentación Clínica

La hipertensión pulmonar persistente del recién nacido generalmente ocurre en bebés a término, aunque también puede presentarse en bebés prematuros tardíos o después del parto. El diagnóstico es poco frecuente en lactantes de muy bajo peso al nacer (<1500 gr.). La hipertensión pulmonar persistente del recién nacido se caracteriza por factores prenatales y hallazgos neonatales.

Factores prenatales

Se cree que los hallazgos prenatales asociados con la hipertensión pulmonar persistente del recién nacido son datos de asfixia intrauterina y perinatal. Estos incluyen anomalías de la frecuencia cardíaca fetal (es decir, bradicardia y taquicardia) y líquido amniótico meconial. La exposición intrauterina a los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) durante la segunda mitad del embarazo también se ha asociado a un aumento en el riesgo de hipertensión pulmonar persistente del recién nacido seis veces mayor en comparación con los bebés no expuestos.

Aunque la hipertensión pulmonar persistente del recién nacido es rara en los recién nacidos prematuros con muy bajo peso al nacer, la ruptura prematura de membranas prolongada parece ser una característica en común.

Hallazgos Neonatales

La mayoría de los neonatos con hipertensión pulmonar persistente del recién nacido inician con su padecimiento dentro de las primeras 24 horas de vida con signos de dificultad respiratoria (p.e. taquipnea, tiraje intercostal y quejido espiratorio) y cianosis. Como se señaló anteriormente, el examen físico se caracteriza por cianosis y signos de dificultad respiratoria. Además, puede haber tinción meconial de la piel y las uñas, lo que puede ser indicativo de estrés intrauterino.

La exploración cardíaca de niños con hipertensión pulmonar persistente del recién nacido puede ser notable por un pulso apical prominente y un segundo ruido cardíaco (S2) estrecho y acentuado. En el foco tricuspídeo a veces se escucha un soplo sistólico áspero consistente con insuficiencia tricuspídea. La mayoría de los bebés también tienen otros diagnósticos respiratorios asociados.

Diagnóstico

La mayoría de las pruebas iniciales incluyen oximetría de pulso, gasometría arterial y radiografía de tórax. Sin embargo, el diagnóstico definitivo de hipertensión pulmonar persistente del recién nacido se realiza mediante ecocardiografía. Este estudio es una prueba esencial en cualquier infante con cianosis y que no se explica por enfermedad pulmonar parenquimatosa, para excluir la enfermedad cardíaca estructural y confirmar un diagnóstico de hipertensión pulmonar persistente del recién nacido.

En la hipertensión pulmonar persistente del recién nacido, la ecocardiografía muestra una anatomía cardíaca estructural normal con evidencia de hipertensión pulmonar (p.e. tabique ventricular aplanado o desplazado). Los estudios Doppler muestran cortocircuito de derecha a izquierda a través del conducto arterioso y/o foramen oval permeable. La medición Doppler de onda continua de la velocidad de un chorro de insuficiencia tricúspide (si está presente), mediante una ecuación de Bernoulli modificada, se puede usar para estimar la presión sistólica del ventrículo derecho.

En ausencia de obstrucción al flujo de salida del ventrículo derecho, se puede calcular la presión sistólica de la arteria pulmonar, la cual se encuentra elevada en pacientes con hipertensión pulmonar persistente del recién nacido. Además, se puede utilizar la ecocardiografía para evaluar la función ventricular, la cual puede estar deteriorada.

Tratamiento

El tratamiento de la hipertensión pulmonar persistente del recién nacido consiste en lo siguiente:

  • Medidas de soporte cardiorrespiratorias.
  • En casos graves, o en aquellos que no responden a las medidas de soporte, otras intervenciones incluyen el uso de agentes vasodilatadores (por ejemplo, óxido nítrico inhalado [iNO]) que reduce la relación entre la resistencia vascular pulmonar y la sistémica (PVR/SVR), o la oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO) que proporciona una oxigenación adecuada del tejido hasta que la resistencia vascular pulmonar disminuye.
  • Tratamiento específico para cualquier enfermedad pulmonar parenquimatosa asociada (p.e. tratamiento con antibióticos para la neumonía o surfactante para el síndrome de dificultad respiratoria neonatal).

Debido a que el oxígeno es un vasodilatador pulmonar, se recomienda la administración de oxígeno suplementario a una concentración del 100% a los bebés con hipertensión pulmonar persistente del recién nacido en un intento por revertir la vasoconstricción pulmonar. La PaO2 debe mantenerse posteriormente en el rango de 50 a 90 mmHg (saturación de oxígeno preductal 90 a 95%) para minimizar la toxicidad pulmonar. El índice de oxigenación (OI) se usa para evaluar la gravedad de la hipoxemia en la hipertensión pulmonar persistente del recién nacido y para determinar si se requieren intervenciones adicionales (por ejemplo, iNO y ECMO).

Se puede hacer uso de ventilación mecánica para mantener inicialmente la PaCO2 entre 40 y 50 mmHg, ya que la hipercarbia y la acidosis aumentan la resistencia vascular pulmonar. Se debe procurar el mantenimiento de una presión arterial sistémica adecuada al proporcionar un volumen vascular suficiente y el uso de agentes inotrópicos. En los recién nacidos a término y prematuros con una edad gestacional mayor de 34 semanas y que tienen hipertensión pulmonar persistente del recién nacido grave, definida como un OI ≥25, se recomienda iNO a una dosis de 20 ppm.

Debido a que los datos sobre la eficacia y la seguridad son insuficientes, no se recomienda sildenafil enteral como tratamiento inicial si el iNO está disponible. Puede ser considerado en un entorno con recursos limitados. En pacientes que tienen un OI ≥40 a pesar del uso de iNO y de un soporte ventilatorio alto, se recomienda ECMO. Por último, se deben obtener hemocultivos e iniciar terapia empírica antimicrobiana.

Referencias Bibliográficas

Avery ME, Gatewood OB, Brumley G. Transient tachypnea of newborn. Possible delayed resorption of fluid at birth. Am J Dis Child 1966; 111:380.

Morrison JJ, Rennie JM, Milton PJ. Neonatal respiratory morbidity and mode of delivery at term: influence of timing of elective caesarean section. Br J Obstet Gynaecol 1995; 102:101.

Liem JJ, Huq SI, Ekuma O, et al. Transient tachypnea of the newborn may be an early clinical manifestation of wheezing symptoms. J Pediatr 2007; 151:29.

Bland RD, Nielson DW. Developmental changes in lung epithelial ion transport and liquid movement. Annu Rev Physiol 1992; 54:373.

Demissie K, Marcella SW, Breckenridge MB, Rhoads GG. Maternal asthma and transient tachypnea of the newborn. Pediatrics 1998; 102:84.

Birnkrant DJ, Picone C, Markowitz W, et al. Association of transient tachypnea of the newborn and childhood asthma. Pediatr Pulmonol 2006; 41:978.

Kayıran SM, Erçin S, Kayıran P, et al. Relationship between thyroid hormone levels and transient tachypnea of the newborn in late-preterm, early-term, and term infants. J Matern Fetal Neonatal Med 2017; :1.

Liu J, Chen XX, Li XW, et al. Lung Ultrasonography to Diagnose Transient Tachypnea of the Newborn. Chest 2016; 149:1269.

Kassab M, Khriesat WM, Bawadi H, Anabrees J. Furosemide for transient tachypnoea of the newborn. Cochrane Database Syst Rev 2013; :CD003064.

Stroustrup A, Trasande L, Holzman IR. Randomized controlled trial of restrictive fluid management in transient tachypnea of the newborn. J Pediatr 2012; 160:38.

Kassab M, Khriesat WM, Anabrees J. Diuretics for transient tachypnoea of the newborn. Cochrane Database Syst Rev 2015; :CD003064.

Fanaroff AA. Meconium aspiration syndrome: historical aspects. J Perinatol 2008; 28 Suppl 3:S3.

Singh BS, Clark RH, Powers RJ, Spitzer AR. Meconium aspiration syndrome remains a significant problem in the NICU: outcomes and treatment patterns in term neonates admitted for intensive care during a ten-year period. J Perinatol 2009; 29:497.

Whitfield JM, Charsha DS, Chiruvolu A. Prevention of meconium aspiration syndrome: an update and the Baylor experience. Proc (Bayl Univ Med Cent) 2009; 22:128.

Balchin I, Whittaker JC, Lamont RF, Steer PJ. Maternal and fetal characteristics associated with meconium-stained amniotic fluid. Obstet Gynecol 2011; 117:828.

Miller FC. Meconium staining of the aminiotic fluid. Clin Obstet Gynaecol 1979; 6:359.

Yeomans ER, Gilstrap LC 3rd, Leveno KJ, Burris JS. Meconium in the amniotic fluid and fetal acid-base status. Obstet Gynecol 1989; 73:175.

Lucas A, Christofides ND, Adrian TE, et al. Fetal distress, meconium, and motilin. Lancet 1979; 1:718.

Mahmoud EL, Benirschke K, Vaucher YE, Poitras P. Motilin levels in term neonates who have passed meconium prior to birth. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1988; 7:95.

Dawes GS, Fox HE, Leduc BM, et al. Respiratory movements and rapid eye movement sleep in the foetal lamb. J Physiol 1972; 220:119.

Clark DA, Nieman GF, Thompson JE, et al. Surfactant displacement by meconium free fatty acids: an alternative explanation for atelectasis in meconium aspiration syndrome. J Pediatr 1987; 110:765.

Davey AM, Becker JD, Davis JM. Meconium aspiration syndrome: physiological and inflammatory changes in a newborn piglet model. Pediatr Pulmonol 1993; 16:101.

Hall SB, Notter RH, Smith RJ, Hyde RW. Altered function of pulmonary surfactant in fatty acid lung injury. J Appl Physiol (1985) 1990; 69:1143.

al-Mateen KB, Dailey K, Grimes MM, Gutcher GR. Improved oxygenation with exogenous surfactant administration in experimental meconium aspiration syndrome. Pediatr Pulmonol 1994; 17:75.

Wiswell TE, Gannon CM, Jacob J, et al. Delivery room management of the apparently vigorous meconium-stained neonate: results of the multicenter, international collaborative trial. Pediatrics 2000; 105:1.

van Ierland Y, de Boer M, de Beaufort AJ. Meconium-stained amniotic fluid: discharge vigorous newborns. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2010; 95:F69.

Gooding CA, Gregory GA. Roentgenographic analysis of meconium aspiration of the newborn. Radiology 1971; 100:131.

PETERSON HG Jr, PENDLETON ME. Contrasting roentgenographic pulmonary patterns of the hyaline membrane and fetal aspiration syndromes. Am J Roentgenol Radium Ther Nucl Med 1955; 74:800.

Yeh TF, Harris V, Srinivasan G, et al. Roentgenographic findings in infants with meconium aspiration syndrome. JAMA 1979; 242:60.

Walsh-Sukys MC, Tyson JE, Wright LL, et al. Persistent pulmonary hypertension of the newborn in the era before nitric oxide: practice variation and outcomes. Pediatrics 2000; 105:14.

Levin DL. Morphologic analysis of the pulmonary vascular bed in congenital left-sided diaphragmatic hernia. J Pediatr 1978; 92:805.

Geggel RL, Murphy JD, Langleben D, et al. Congenital diaphragmatic hernia: arterial structural changes and persistent pulmonary hypertension after surgical repair. J Pediatr 1985; 107:457.

Murphy JD, Rabinovitch M, Goldstein JD, Reid LM. The structural basis of persistent pulmonary hypertension of the newborn infant. J Pediatr 1981; 98:962.

Dhillon R. The management of neonatal pulmonary hypertension. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2012; 97:F223.

Abman SH. Impaired vascular endothelial growth factor signaling in the pathogenesis of neonatal pulmonary vascular disease. Adv Exp Med Biol 2010; 661:323.

Kinsella JP, Truog WE, Walsh WF, et al. Randomized, multicenter trial of inhaled nitric oxide and high-frequency oscillatory ventilation in severe, persistent pulmonary hypertension of the newborn. J Pediatr 1997; 131:55.

Bhutani VK, Abbasi S, Sivieri EM. Continuous skeletal muscle paralysis: effect on neonatal pulmonary mechanics. Pediatrics 1988; 81:419.

Seri I. Circulatory support of the sick preterm infant. Semin Neonatol 2001; 6:85.

Dempsey EM, Barrington KJ. Treating hypotension in the preterm infant: when and with what: a critical and systematic review. J Perinatol 2007; 27:469.

Abman SH, Hansmann G, Archer SL, et al. Pediatric Pulmonary Hypertension: Guidelines From the American Heart Association and American Thoracic Society. Circulation 2015; 132:2037.

Karatza AA, Narang I, Rosenthal M, et al. Treatment of primary pulmonary hypertension with oral sildenafil. Respiration 2004; 71:192.

Keller RL, Hamrick SE, Kitterman JA, et al. Treatment of rebound and chronic pulmonary hypertension with oral sildenafil in an infant with congenital diaphragmatic hernia. Pediatr Crit Care Med 2004; 5:184.

Baquero H, Soliz A, Neira F, et al. Oral sildenafil in infants with persistent pulmonary hypertension of the newborn: a pilot randomized blinded study. Pediatrics 2006; 117:1077.

Ahsman MJ, Witjes BC, Wildschut ED, et al. Sildenafil exposure in neonates with pulmonary hypertension after administration via a nasogastric tube. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2010; 95:F109.

Kelly LE, Ohlsson A, Shah PS. Sildenafil for pulmonary hypertension in neonates. Cochrane Database Syst Rev 2017; 8:CD005494.