Estenosis Aórtica: Revisión de la Valvulopatía más Frecuente.

La estenosis aórtica es la causa más frecuente de obstrucción al flujo ventricular izquierdo, tanto en niños como adultos, y es considerada la valvulopatía más frecuente de todas. A nivel global, la enfermedad reumática es la principal causa de estenosis aórtica y se acompaña de forma casi invariable de estenosis mitral. En países desarrollados, la enfermedad valvular aórtica se debe principalmente a la calcificación de la válvula o a una válvula congénita bicúspide. La mayoría de los pacientes con estenosis aórtica se encuentran entre los 80 y los 89 años de edad, en la mayoría de los casos secundaria a calcificación.

A menor edad, el porcentaje de pacientes con estenosis aórtica por válvula bicúspide congénita aumenta. Lo primero que debes recordar es que la esclerosis valvular aórtica se define como engrosamiento y calcificación de la válvula aórtica sin gradiente de presión significativo, es decir, una velocidad del jet aórtico < 2 m/seg. Cuando la velocidad de flujo a través de una válvula anormal es ≥ 2 m/seg. se considera estenosis aórtica.

Las etapas clínicas de la estenosis aórtica están definidas por la sintomatología, anatomía y hemodinamia valvular, así como la función ventricular izquierda. La estenosis aórtica grave ocurre cuando la velocidad transvalvular aórtica máxima es ≥ 4 m/seg., con un área valvular por lo general ≤ 1 cm². La estenosis aórtica se considera crítica cuando la velocidad del jet aórtico en el Doppler es ≥ 5 m/seg.

Etiología de la Estenosis Aórtica

Existen tres principales causas de la estenosis valvular aórtica: la presencia de una válvula congénita anormal (unicúspide o bicúspide) a menudo calcificada; la calcificación de una válvula tricúspide anatómicamente normal y por último, la enfermedad reumática valvular. Esta última se caracteriza por la fusión de las comisuras entre las valvas con un orificio central pequeño. La patología reumática afecta también a la válvula mitral, por tanto, la mayoría de los pacientes con estenosis aórtica reumática padecen también estenosis mitral.

Otras causas, menos comunes, de estenosis aórtica son las enfermedades metabólicas como la enfermedad de Fabry, lupus eritematoso sistémico y la alcaptonuria. La estenosis aórtica calcificada se presenta a una edad más temprana y progresa más rápidamente en pacientes con enfermedad de Paget o enfermedad renal terminal. Los trastornos del metabolismo mineral óseo pueden contribuir de igual forma a la enfermedad valvular aórtica.

Progresión de la enfermedad

La progresión se manifiesta por una reducción del área valvular aórtica y un aumento del gradiente de presión transvalvular sistólico. En pacientes adultos con válvulas aórticas normales, el área efectiva de la apertura valvular es de 3 a 4 cm². Conforme las valvas se van engrosando y se calcifican, la velocidad anterógrada permanece normal con un mínimo gradiente valvular, hasta que el área se reduce a poco menos de la mitad de su valor normal. Cuando la estenosis aórtica se torna hemodinámicamente significativa, se genera una resistencia al flujo de eyección ventricular izquierdo.

La estenosis ocurre y progresa de manera gradual, ocasionando cambios adaptativos del ventrículo izquierdo. La elevación de la postcarga del ventrículo ocasiona hipertrofia concéntrica, como mecanismo compensatorio, y así poder mantener un estrés de la pared ventricular normal. En un ventrículo compensado, la fracción de eyección, el gasto cardíaco y el volumen ventricular al final de la diástole permanecen normales durante mucho tiempo; ello a pesar de un gradiente de presión sistólico aumentado entre el ventrículo izquierdo y el sistema arterial periférico.

Conforme empeora la estenosis y la hipertrofia del miocardio el ventrículo izquierdo disminuye su capacidad de relajación. A ello le sigue un aumento de la presión ventricular izquierda al final de la diástole a pesar de un tamaño ventricular “normal”. La función diastólica anormal contribuye al inicio de la sintomatología y puede persistir aún posterior a la corrección de la estenosis. Esto debido a fibrosis intersticial persistente. De igual manera, la contracción descoordinada ocasiona una reducción en la función ventricular, secundaria a anormalidad de la mecánica de la pared, fibrosis e isquemia subendocárdica.

Inicio y progresión de los síntomas

La estenosis aórtica inicia con un periodo largo subclínico, manifestándose hasta que la estenosis ha reducido el área valvular a menos de 1 cm², con una velocidad del jet aórtico mayor a 4 m/seg. y/o un gradiente transvalvular promedio mayor a 40 mmHg. La mayoría de los pacientes desarrollan síntomas previo al inicio de la disfunción ventricular. Para entonces, el ventrículo izquierdo ya es insuficiente, ocasionando una reducción en el volumen de eyección y gasto cardíaco, con datos clínicos evidentes de insuficiencia cardíaca.

Factores de riesgo para la progresión

El ritmo de progresión de la estenosis aórtica y el inicio de la sintomatología varía ampliamente entre los pacientes. Los factores de riesgo que se han identificado como relevantes para la progresión de la enfermedad son:

• Velocidad del jet aórtico y área valvular.
• Grado de calcificación valvular.
• Edad del paciente y sexo masculino.
• Hipercolesterolemia
• Enfermedad renal
• Hipercalcemia
• Tabaquismo
• Síndrome metabólico
• Diabetes mellitus

En pacientes con enfermedad congénita o degenerativa, la progresión hasta el remplazo valvular ocurre primero en válvulas unicúspides, seguido de las bicúspides y por último las tricúspides.

Así se presenta tu paciente

Las manifestaciones clínicas clásicas de la estenosis aórtica son la insuficiencia cardíaca, el síncope y la angina, reflejando ya una patología en estadio terminal. Por otro lado, en un diagnóstico más temprano mediante ecocardiografía y seguimiento del paciente, los síntomas más frecuentes son:

• Disnea de esfuerzo o intolerancia al ejercicio.
• Mareo o síncope.
• Angina de esfuerzo.

Cabe resaltar que estos tres síntomas se consideran inespecíficos, dado que la mayoría de los pacientes que los presentan no tienen estenosis aórtica. En otras palabras, estos síntomas deben sugerirte la estenosis aórtica como diagnóstico diferencial mas no son patognomónicos. Como ya mencionamos antes, el paciente con estenosis aórtica inicia con un cuadro subclínico por un largo periodo de tiempo. Es hasta que la obstrucción es grave que el paciente comienza con la sintomatología. Incluso hay pacientes que continúan asintomáticos a pesar de estenosis grave.

En caso de existir una estenosis aórtica subyacente, es de suma importancia que se actúe de manera rápida para que el paciente sea sometido a reemplazo valvular. Ello debido a que el promedio de sobrevida sin él es de tan sólo dos a tres años, con un riesgo elevado de muerte súbita cardíaca.

Disnea e intolerancia al ejercicio

La disnea de esfuerzo es el síntoma más frecuente de la estenosis aórtica. Ello puede deberse a insuficiencia diastólica, con una presión elevada de llenado ventricular izquierda durante el ejercicio y a la incapacidad del ventrículo izquierdo de aumentar el gasto cardíaco durante dicho esfuerzo. La disfunción ventricular sistólica izquierda y la insuficiencia cardíaca franca son un hallazgo tardío en etapas terminales de pacientes que no recibieron atención médica oportunamente. Una vez establecida la insuficiencia cardiaca, el paciente puede referir disnea en reposo, astenia y adinamia, así como otros signos y síntomas de bajo gasto cardíaco.

Mareo y síncope

Existen múltiples explicaciones para el mareo y síncope en el contexto de una estenosis aórtica. Por ejemplo, la vasodilatación periférica inducida por el ejercicio en presencia de obstrucción al tracto de salida y gasto cardíaco fijo, lo que resulta en hipotensión; una bradiarritmia transitoria durante o inmediatamente posterior a la realización de un esfuerzo; anormalidades en la respuesta barorreceptora, con la consiguiente falla para aumentar la presión arterial; por último, una arritmia como la fibrilación auricular (en particular ante síncope en reposo).

Angina de pecho

La aparición de angina de pecho con el esfuerzo físico es común en pacientes con estenosis aórtica, estando asociada a cardiopatía isquémica en el 50% de los casos. La angina en pacientes con estenosis aórtica se puede atribuir a la hipertrofia ventricular izquierda, la cual puede ocasionar isquemia mediante diversos mecanismos. Entre ellos están un aumento en la demanda del oxígeno ventricular izquierdo, como resultado de mayor masa ventricular. Sin embargo, el consumo de oxígeno miocárdico por gramo es normal.

Además, puede haber también compresión de las arterias coronarias intramiocárdicas durante la contracción prolongada y la relajación miocárdica defectuosa. A ello se suma la reducción del tiempo de perfusión coronaria durante la taquicardia y una reserva de flujo coronario reducida. Por último, la succión coronaria durante la diástole disminuye con el aumento de la frecuencia cardíaca en pacientes con estenosis aórtica severa.

Datos Clave en la Exploración Física

Las características del pulso arterial, la intensidad y ritmo del soplo, así como anormalidades en el S2 se correlacionan con la gravedad de la estenosis aórtica. De todos modos deberás solicitar evaluación ecocardiográfica, dado que ninguno de los hallazgos de la exploración física tiene sensibilidad ni especificidad suficientes para obstrucción valvular grave.

Pulso carotídeo

Las características del pulso arterial en la estenosis aórtica reflejan la obstrucción al flujo hacia la circulación arterial periférica. El pulso se describe como “parvus et tardus”, es decir, de baja intensidad y tardío. Lo vas a explorar de manera ideal en la carótida, esperando encontrar una amplitud disminuida y retraso en su aparición en relación al latido cardíaco percibido en el ápice. En pacientes añosos la amplitud puede estar conservada debido a cambios ateroscleróticos vasculares. De igual manera, puedes auscultar un soplo carotídeo secundario a turbulencia importante del flujo sanguíneo a través de la válvula estenótica.

Auscultación cardíaca

La estenosis de las valvas aórticas se asocia a hipomovilidad y retraso en el cierre, ocasionando alteración de los ruidos cardíacos. A la auscultación encontrarás un primer ruido cardíaco (S1) generalmente normal. Sin embargo, puede escucharse un clic de eyección aórtico posterior al S1 en la estenosis aórtica temprana, cuando las valvas están rígidas pero aún ligeramente flexibles y móviles. El S2 es débil y único debido a un cierre valvular aórtico (A2) retrasado; simultáneo al cierre de la pulmonar (P2).

Puede haber un desdoblamiento del S2 paradójico si la estenosis es severa y se asocia a disfunción ventricular izquierda. Con el aumento de la estenosis aórtica el A2 puede desaparecer por completo. La presencia de un desdoblamiento normal del S2 es el hallazgo más confiable para descartar estenosis aórtica en adultos. Una contracción auricular enérgica contra un ventrículo rígido puede producir un cuarto ruido cardíaco (S4) en etapas avanzadas de la enfermedad.

Características particulares del soplo

El soplo asociado a la estenosis aórtica está descrito como un soplo de eyección sistólico. Lo podrás auscultar idealmente en el foco aórtico, (segundo espacio intercostal derecho) y se irradia bilateralmente hacia las carótidas. La disminución del soplo en alguna de ellas debe alertar sobre estenosis en dicho vaso. El soplo inicia posterior al S1 y termina antes del S2 y su intensidad refleja el volumen y velocidad del flujo sanguíneo a través de la válvula, así como la turbulencia producida por la estenosis.

Un soplo fuerte, de grado 4 o mayor, tiene una alta especificidad para la estenosis aórtica grave. Sin embargo, la mayoría de los pacientes presentarán un grado 3 o menor. El momento de aparición del soplo también se relaciona con la severidad de la estenosis, como en el pulso en las carótidas. Un soplo protosistólico es característico de una estenosis aórtica leve a moderada, mientras que uno de aparición tardía (telesistólico) es consistente con un grado severo de la enfermedad.

De igual manera, el soplo puede irradiar hacia el ápice cardíaco denotando su “musicalidad” debido a la alta frecuencia y siendo más fuerte. Esto se conoce como el fenómeno de Gallavardin. Por último, en la mayoría de los pacientes existe un grado menor de insuficiencia aórtica secundaria a valvas rígidas y calcificadas que no acoplan adecuadamente. En estos casos podrás auscultar un soplo diastólico suave.

Estudios que serán de utilidad

El ecocardiograma es el estudio de elección para el diagnóstico y evaluación de la estenosis aórtica. El electrocardiograma no está indicado para el diagnóstico de estenosis aórtica; sin embargo, solicítalo como parte de la evaluación inicial de tu paciente. La prueba de esfuerzo está indicada únicamente para confirmar estenosis aórtica grave en pacientes asintomáticos. Está contraindicado en pacientes sintomáticos.

Los niveles de péptido natriurético juegan un papel aún incierto en el diagnóstico de la estenosis aórtica. La resonancia magnética cardíaca puede ser útil pero su disponibilidad es aún muy limitada. Por último, el cateterismo cardíaco no está indicado para la evaluación de la estenosis aórtica.

Ecocardiograma

El ecocardiograma transtorácico está indicado para el diagnóstico y evaluación de la estenosis aórtica. Se deberá evaluar la anatomía, así como hemodinamia valvular; tamaño y función del ventrículo izquierdo y presión de la arteria pulmonar. De igual manera, es necesario descartar insuficiencia aórtica u otra valvulopatía concomitante, como la estenosis mitral. Las valvas se encontrarán engrosadas y calcificadas; además de tener un ángulo de movimiento reducido y generar un orificio pequeño o difícil de observar durante la sístole.

En pacientes pediátricos con estenosis aórtica congénita, las valvas se encontrarán fibróticas e inmóviles sin calcificación. Se debe diferenciar un orificio reducido de la estenosis aórtica de una excursión disminuida de la valva, como en la insuficiencia cardíaca u otros padecimientos que causan reducción del flujo cardíaco a través de la válvula aórtica.

Válvulas bicúspides

En los casos de válvulas bicúspides, las imágenes durante la sístole muestran dos valvas y dos comisuras de la válvula abierta. Puede haber falso positivo y mostrar una válvula tricúspide durante la diástole si existe un rafe. En los pacientes con válvula aórtica bicúspide, el riesgo de padecer una alteración de la raíz aórtica (coartación de la aorta, aneurisma de la aorta ascendente) está relacionado con el fenotipo de la válvula bicúspide que presente el paciente.

Ecocardiograma Doppler

Esta modalidad permitirá medir la velocidad del jet aórtico, calcular el gradiente ventrículo-aorta y el área valvular. Estos son los parámetros estándar considerados en la evaluación de la gravedad de la estenosis aórtica. La cámara ventricular izquierda generalmente es de tamaño normal con función sistólica conservada. Sin embargo, la pared se encuentra hipertrofiada de manera concéntrica, con un diámetro telesistólico disminuido.

El ecocardiograma Doppler podrá proveer de la estimación más confiable no invasiva de la presión de la arteria pulmonar. La cual puede estar aumentada por elevación crónica de la presión diastólica de llenado ventricular. En un 15% de los pacientes se encontrarán presiones mayores a 50 mmHg. Por otro lado, la insuficiencia aórtica estará presente hasta en un 80% de los casos con un grado de afectación leve.

Radiografía de tórax

Este estudio generalmente no es necesario para la evaluación del paciente con probable estenosis aórtica; sin embargo, te será de utilidad para evaluar pacientes con insuficiencia cardíaca (p.e. cardiomegalia) y para descartar otras posibles etiologías de la disnea. De igual manera, podrás observar anormalidades de la aorta ascendente asociadas a una válvula aórtica bicúspide.

Estadificación de la Estenosis Aórtica

Se realiza con base en la anatomía y hemodinamia valvular, sus consecuencias y sintomatología.

Estadio A

Los pacientes con válvula aórtica bicúspide, u otro defecto congénito de la válvula aórtica, así como esclerosis aórtica tienen mayor riesgo de estenosis aórtica y no refieren síntomas. La velocidad transvalvular aórtica máxima (V_max) es menor a 2 m/s.

Estadio B

Los pacientes presentan una estenosis aórtica progresiva, con calcificación leve a moderada, movilidad de las valvas reducida leve a moderada y estenosis aórtica leve a moderada sin referir síntomas. La estenosis aórtica leve presenta una V_max  de 2.0 a 2.9 m/s o un gradiente transvalvular medio menor a 20 mmHg. Mientras que la estenosis aórtica moderada tiene un V_max de 3.0 a 3.9 m/s o un gradiente de presión transvalvular medio de 20 a 39 mmHg.

Estadio C

En el estadio C, la estenosis aórtica es grave pero asintomática, con un V_max ≥ 4 m/s o gradiente de presión transvalvular medio ≥ 40 mmHg. El área valvular aórtica es por lo general ≤1.0 cm². En el C1 la fracción de eyección ventricular izquierda es normal, mientras que en el C2 es menor a 50%.

Estadio D

Se trata de una estenosis aórtica grave sintomática. En el D1 los pacientes tienen una estenosis aórtica de gradiente elevado, con una V_max ≥ 4 m/s o gradiente de presión transvalvular medio ≥ 40 mmHg. El área valvular es por lo general  ≤1.0 cm², pudiendo ser mayor si cursa también con insuficiencia aórtica.

El estadio D2 se caracteriza por pacientes sintomáticos con una estenosis aórtica de bajo flujo, gradiente bajo y una fracción de eyección ventricular izquierda menor a 50%. El área valvular es ≤1.0 cm², y V_max < 4 m/s, así como un gradiente de presión medio <40 mmHg. Se realiza ecografía de estrés con dobutamina en la evaluación.

Por último, en el estadio D3 los pacientes tienen una estenosis aórtica con flujo paradójico y fracción de eyección ventricular izquierda normal ≥50%. El área valvular es ≤1.0 cm², y V_max <4 m/s, así como un gradiente de presión medio <40 mmHg. La cámara ventricular izquierda se encuentra reducida con un volumen de eyección bajo <35 mL/m².

Tratamiento de la Estenosis Aórtica

Como ya mencionamos, la aparición de síntomas en un paciente con estenosis aórtica es sugerente de enfermedad avanzada (y grave). Por tanto, se debe brindar tratamiento quirúrgico en cuanto se establece el diagnóstico, sin importar la gravedad de los síntomas. Tampoco contraindican la cirugía la edad avanzada, enfermedad coronaria no revascularizable o una disfunción ventricular grave. De igual forma, se realiza la intervención quirúrgica en pacientes con estenosis aórtica moderada o grave que van a ser sometidos a cirugía sobre la aorta, coronarias u otra válvula.

También es razonable someter a cirugía a pacientes asintomáticos con función sistólica normal ante la presencia de calcificación valvular intensa y progresión rápida de la estenosis en el seguimiento. En niños y adultos jóvenes con estenosis congénita grave asintomáticos también está indicada la cirugía. La intervención mejora la sobrevida y calidad de vida de los pacientes sintomáticos.

El tratamiento farmacológico juega un papel muy limitado en la estenosis aórtica grave. En pacientes sintomáticos que esperan a ser intervenidos o si no se puede realizar la cirugía, se recomienda dieta hiposódica y diuréticos (cuidando no disminuir el gasto cardíaco), evitar el ejercicio físico intenso y los β-bloqueadores. Los IECAs y ARA II están indicados para manejo de la congestión en pacientes con disfunción sistólica e insuficiencia cardíaca.

Selección del Tipo de Intervención Quirúrgica

En niños el tratamiento quirúrgico de elección es la valvuloplastia con balón. En adultos el de elección es el reemplazo valvular por prótesis; sin embargo, varía dependiendo de la estabilidad hemodinámica, riesgo quirúrgico o comorbilidades del paciente. Por tanto, en pacientes con estenosis sintomática grave que no son candidatos a sustitución valvular por riesgo quirúrgico muy elevado, se prefiere el implante transcatéter de prótesis valvular aórtica (TAVI).

Ante inestabilidad hemodinámica y alto riesgo quirúrgico se debe considerar valvuloplastia (alta tasa de complicaciones y reestenosis), mientras que en pacientes con enfermedad coronaria grave o valvulopatía mitral grave se debe proporcionar tratamiento simultáneo.

Pronóstico de la Estenosis Aórtica Sintomática

Los pacientes con estenosis valvular aórtica grave que no son sometidos a reemplazo valvular tienen un pronóstico sombrío. La mortalidad aumenta dramáticamente posterior al desarrollo de la sintomatología. Con base en esto y una mayor tasa de sobrevida posterior al reemplazo, se recomienda que estos pacientes sean sometidos a reemplazo valvular inmediato. Los pacientes tratados farmacológicamente tienen un pronóstico más pobre que los tratados quirúrgicamente.

Por otro lado, los pacientes sintomáticos con estenosis aórtica desarrollan por lo general hipertensión pulmonar, es decir, presión de la arteria pulmonar por arriba de 30 mmHg. Ello se asocia a un peor pronóstico posterior al reemplazo valvular aórtico.

Referencias Bibliográficas

Lindman BR, Clavel MA, Mathieu P, et al. Calcific aortic stenosis. Nat Rev Dis Primers 2016; 2:16006.

Nishimura RA, Otto CM, Bonow RO, et al. 2014 AHA/ACC guideline for the management of patients with valvular heart disease: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2014; 63:e57.

Green SJ, Pizzarello RA, Padmanabhan VT, et al. Relation of angina pectoris to coronary artery disease in aortic valve stenosis. Am J Cardiol 1985; 55:1063.

Vandeplas A, Willems JL, Piessens J, De Geest H. Frequency of angina pectoris and coronary artery disease in severe isolated valvular aortic stenosis. Am J Cardiol 1988; 62:117.

Davies JE, Sen S, Broyd C, et al. Arterial pulse wave dynamics after percutaneous aortic valve replacement: fall in coronary diastolic suction with increasing heart rate as a basis for angina symptoms in aortic stenosis. Circulation 2011; 124:1565.

Munt B, Legget ME, Kraft CD, et al. Physical examination in valvular aortic stenosis: correlation with stenosis severity and prediction of clinical outcome. Am Heart J 1999; 137:298.

Etchells E, Glenns V, Shadowitz S, et al. A bedside clinical prediction rule for detecting moderate or severe aortic stenosis. J Gen Intern Med 1998; 13:699.

Ozkan A, Kapadia S, Tuzcu M, Marwick TH. Assessment of left ventricular function in aortic stenosis. Nat Rev Cardiol 2011; 8:494.

Faggiano P, Antonini-Canterin F, Ribichini F, et al. Pulmonary artery hypertension in adult patients with symptomatic valvular aortic stenosis. Am J Cardiol 2000; 85:204.

Gerber IL, Stewart RA, Legget ME, et al. Increased plasma natriuretic peptide levels reflect symptom onset in aortic stenosis. Circulation 2003; 107:1884.

Clavel MA, Malouf J, Michelena HI, et al. B-type natriuretic peptide clinical activation in aortic stenosis: impact on long-term survival. J Am Coll Cardiol 2014; 63:2016.

John AS, Dill T, Brandt RR, et al. Magnetic resonance to assess the aortic valve area in aortic stenosis: how does it compare to current diagnostic standards? J Am Coll Cardiol 2003; 42:519.

Friedrich MG, Schulz-Menger J, Poetsch T, et al. Quantification of valvular aortic stenosis by magnetic resonance imaging. Am Heart J 2002; 144:329.

Dweck MR, Joshi S, Murigu T, et al. Midwall fibrosis is an independent predictor of mortality in patients with aortic stenosis. J Am Coll Cardiol 2011; 58:1271.

Herrmann S, Störk S, Niemann M, et al. Low-gradient aortic valve stenosis myocardial fibrosis and its influence on function and outcome. J Am Coll Cardiol 2011; 58:402.

Barone-Rochette G, Piérard S, De Meester de Ravenstein C, et al. Prognostic significance of LGE by CMR in aortic stenosis patients undergoing valve replacement. J Am Coll Cardiol 2014; 64:144.

Baumgartner H, Hung J, Bermejo J, et al. Echocardiographic assessment of valve stenosis: EAE/ASE recommendations for clinical practice. J Am Soc Echocardiogr 2009; 22:1.

Baumgartner H, Hung J, Bermejo J, et al. Echocardiographic assessment of valve stenosis: EAE/ASE recommendations for clinical practice. Eur J Echocardiogr 2009; 10:1.

Sorgato A, Faggiano P, Aurigemma GP, et al. Ventricular arrhythmias in adult aortic stenosis: prevalence, mechanisms, and clinical relevance. Chest 1998; 113:482.

Stortecky S, Buellesfeld L, Wenaweser P, et al. Atrial fibrillation and aortic stenosis: impact on clinical outcomes among patients undergoing transcatheter aortic valve implantation. Circ Cardiovasc Interv 2013; 6:77.

Gersony WM, Hayes CJ, Driscoll DJ, et al. Bacterial endocarditis in patients with aortic stenosis, pulmonary stenosis, or ventricular septal defect. Circulation 1993; 87:I121.

Boon A, Lodder J, Cheriex E, Kessels F. Risk of stroke in a cohort of 815 patients with calcification of the aortic valve with or without stenosis. Stroke 1996; 27:847.

Roberts WC, Ko JM. Frequency by decades of unicuspid, bicuspid, and tricuspid aortic valves in adults having isolated aortic valve replacement for aortic stenosis, with or without associated aortic regurgitation. Circulation 2005; 111:920.

Otto CM, Burwash IG, Legget ME, et al. Prospective study of asymptomatic valvular aortic stenosis. Clinical, echocardiographic, and exercise predictors of outcome. Circulation 1997; 95:2262.