Diabetes Mellitus Tipo 2: Revisión del Diagnóstico y Tratamiento.

La diabetes mellitus es la primera causa de enfermedad renal terminal, amputación no traumática de extremidades inferiores y ceguera en el adulto. Por ello, de dulce no tiene nada (bueno, la orina sí). A continuación te ofrecemos una extensa revisión sobre el diagnóstico y tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 y la nefropatía diabética. Dado que aproximadamente el 50% de los pacientes padecen diabetes mellitus sin siquiera saberlo, es de suma importancia que sepas detectarla, diagnosticarla y tratarla oportunamente antes de que ocurran las complicaciones.

La diabetes mellitus tipo 2 es precedida por una etapa de homeostasis anormal de glucosa mientras progresa el proceso patogénico. Este padecimiento se caracteriza por grados variables de resistencia a la insulina y secreción anormal de esta hormona. Recuerda que los términos diabetes mellitus insulinodependiente es obsoleto. Ello se debe a que muchos pacientes con diabetes mellitus tipo 2 en algún momento llegan a requerir de insulina para el control de la glucemia. Además, la edad a la que debuta el paciente ya no es un criterio para hacer un diferencial entre la variante de tipo 1 y 2.

A pesar de que la mayoría de los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 inician antes de los 30 años, se puede desarrollar un proceso destructivo autoinmune de las células β a cualquier edad. De hecho, 5 a 10% de los casos de diabetes mellitus que comienzan clínicamente después de los 30 años padecen la variante tipo 1.

Fisiopatología

Existen dos sucesos críticos en la fisiopatogenia de la diabetes mellitus tipo 2. Con ello nos referimos a la resistencia a la insulina y la secreción anormal de esta hormona. Los expertos aún no se deciden cual es el trastorno principal; sin embargo, la mayoría sugiere que la resistencia a la insulina precede a la secreción anormal de la hormona y que la enfermedad se desarrolla sólo cuando la secreción se vuelve anormal. Además de estos dos sucesos, en la diabetes mellitus tipo 2 existe una producción hepática excesiva de glucosa y un metabolismo anormal de las grasas. La obesidad, particularmente la visceral o central, es una característica muy común en los pacientes.

En las etapas tempranas de la enfermedad, la tolerancia a la glucosa se mantiene casi normal dado que las células β pancreáticas la compensan aumentando la secreción de insulina. Sin embargo, conforme va avanzando el padecimiento, esta compensación ya no puede ser sostenida. Es entonces cuando se desarrolla la intolerancia a la glucosa, caracterizada por elevaciones postprandiales de la glucemia. El decremento continuo en la secreción de insulina y aumento en la producción de glucosa hepática llevan a la diabetes franca con hiperglucemia en ayuno.

La infame resistencia a la insulina

La resistencia a la insulina es la disminución en la capacidad de esta hormona para ejercer su efecto en los tejidos que la requieren; principalmente en músculo, hígado y tejido graso. Existe una disminución en la utilización máxima de glucosa en un 30 a 60%. La resistencia a la insulina no nada más afecta la utilización de la glucosa por tejidos sensibles a insulina, sino que aumenta por consiguiente su producción hepática y ambos contribuyen a la hiperglucemia. La producción hepática anormal da lugar a la hiperglucemia en ayuno y la menor utilización periférica genera la hiperglucemia de manera postprandial.

Mecanismo molecular

El mecanismo molecular causante de la resistencia a la insulina aún no se conoce a ciencia cierta. Sin embargo, se considera que es consecuencia de trastornos “postreceptor” durante los procesos de fosforilación y desfosforilación. Dentro de los cuales está la acumulación de lípidos en los miocitos esqueléticos, lo que impide la fosforilación oxidativa mitocondrial y la producción de ATP. La oxidación de ácidos grasos defectuosa y acumulación de lípidos en los miocitos también ocasiona la generación de especies reactivas de oxígeno como los peróxidos de lípidos.

El aumento en la cantidad de grasa lleva a niveles mayores de ácidos grasos libres circulantes y de ciertas adipocinas. Los ácidos grasos libres impiden la utilización de glucosa en el músculo esquelético, promueven la producción de glucosa hepática y afectan la función de las células beta. En un inicio, el trastorno en la liberación de insulina es leve y afecta a la secreción dependiente de glucosa. Cuando el paciente inicia con la diabetes mellitus, existe una disminución en la función de las células beta del 50%. En estadios crónicos de la enfermedad, la cantidad de estas células ha disminuido también un 50%.

La resistencia a la insulina en el hígado refleja la falla de la hiperinsulinemia para suprimir la gluconeogénesis. Lo que da como resultado hiperglucemia en ayuno y menor glucógeno almacenado en el hígado postprandial. Por otro lado, la resistencia a la insulina en el tejido graso causa un aumento en la lipólisis y flujo de ácidos grasos libres de los adipocitos, ocasionando un aumento en la síntesis de lípidos en los hepatocitos. Con ello se genera la esteatosis hepática e hígado graso no alcohólico así como pruebas de función hepáticas alteradas.

¿Papá diabético igual a hijo diabético?

La diabetes mellitus tipo 2 tiene un componente genético muy fuerte. Las personas con padre o madre diabéticos tienen un riesgo mayor de padecer la enfermedad. Si ambos la padecen, el riesgo es de aproximadamente 40%. La resistencia a la insulina es detectada en muchos familiares de primer grado de pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Cabe mencionar que este padecimiento es poligénico y multifactorial. Además de la susceptibilidad genética, una serie de factores ambientales modulan el fenotipo como p.e. la obesidad, nutrición y la actividad física.

Diagnóstico de Diabetes Mellitus

Para el diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2 puedes utilizar diversas pruebas. Entre las que se encuentran la glucemia en ayuno (FPG), la prueba oral de tolerancia a la glucosa o la hemoglobina glucosilada (HbA1c). Sin embargo, los resultados de estos estudios varían entre individuos y es por ello que las autoridades en la materia han definido dicha enfermedad como la glucemia a la cual inician las complicaciones específicas de la diabetes. Por cierto, y para el desencanto de muchos, la palabra “glicemia” (al igual que “laboratoriales”) no existe en la lengua española. Volviendo al tema, cualquiera de los siguientes criterios es diagnóstico de diabetes mellitus:

• Síntomas de diabetes (polidipsia, poliuria, pérdida de peso) más una glucemia >200 mg/dl. al azar
• Glucemia en ayuno >126 mg/dl.
• HbA1c >6.5%
• Glucemia >200 mg/dl. 2 hrs. posterior a una prueba oral de tolerancia a la glucosa

Una vez que realizaste el diagnóstico de tu paciente deberás enfocarte en los síntomas relacionados a la diabetes, tanto agudos como crónicos, y clasificar la variante de la enfermedad. Los síntomas de la hiperglucemia incluyen:

• Poliuria
• Polidipsia
• Pérdida de peso
• Fatiga y debilidad
• Visión borrosa
• Infecciones superficiales frecuentes

Los trastornos metabólicos se relacionan principalmente con la hiperglucemia (diuresis osmótica) y el estado catabólico del paciente. Esto último se manifiesta mediante la pérdida de glucosa en orina, disminución de la masa muscular por la degradación de proteínas y disminución en su síntesis. La visión borrosa es ocasionada por cambios en el contenido de agua del ojo y cede una vez que se ha controlado la hiperglucemia.

Historia Clínica

Si tu paciente acude a consulta con un diagnóstico ya establecido de diabetes mellitus tipo 2, deberás hacer énfasis en el tipo de tratamiento que ha llevado, último valor de la HbA1c, valores de glucemia diarios, presencia de complicaciones específicas de la diabetes mellitus tipo 2 y el conocimiento del paciente acerca de su enfermedad, ejercicio y nutrición. Además, es importante recabar información sobre comórbidos, tales como la enfermedad cardiovascular, hipertensión y dislipidemia.

Exploración física

Deberás realizar una exploración física completa y prestar especial atención al peso, índice de masa corporal (IMC), examen ocular, presión arterial, pies, pulsos periféricos y sitios de inyección de insulina. Una presión arterial >140/90 mmHg es considerada hipertensión en un diabético. No olvides revisar dientes y encías ya que la enfermedad periodontal es mucho más frecuente en este grupo de pacientes. El examen ocular exhaustivo en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 debe ser al momento del diagnóstico y realizado por un especialista. Si se reporta sin hallazgos patológicos, se debe repetir en 2 a 3 años.

El examen del pie diabético debe ser anual e incluir revisión del flujo sanguíneo, sensibilidad al tacto, reflejo aquiliano, percepción de la vibración, cuidado de las uñas, detectar deformidades como dedos de martillo o garra y pie de Charcot, así como sitios de ulceración.

Si tan solo fuera la insulina…

Los objetivos del tratamiento en la diabetes mellitus tipo 2 son eliminar los síntomas relacionados a la hiperglucemia, reducir o eliminar las complicaciones a largo plazo micro y macrovasculares y permitirle al paciente llevar un estilo de vida lo más normal posible. Para ello debes identificar el nivel meta de control glucémico para cada paciente, proveerlo de recursos educacionales y farmacológicos y estar vigilante de complicaciones relacionadas a la enfermedad. Los síntomas por lo general ceden cuando la glucemia es menor a 200 mg/dl. A pesar de que el control glucémico es esencial para un manejo óptimo de la diabetes mellitus tipo 2, el tratamiento integral de la enfermedad debe incluir y tratar las complicaciones y modificar los factores de riesgo para enfermedades secundarias a ella.

Por otro lado, deberás también tomar en cuenta los aspectos sociales, familiares, económicos, culturales y los relacionados al empleo del paciente. El cuidado del paciente diabético requiere de un equipo multidisciplinario. Debe incluir a un endocrinólogo o diabetólogo, un educador certificado en diabetes, nutriólogo, psicólogo y obviamente a ti como médico tratante. Clave para el éxito del tratamiento de la diabetes mellitus es la participación, retroalimentación y entusiasmo del paciente.

Checklist para el Tratamiento Integral de la Diabetes Mellitus Tipo 2

• Control glucémico óptimo e individualizado.
• Monitoreo personal de la glucemia (frecuencia individualizada).
• Pruebas de HbA1c 2 a 4 veces al año.
• Examen del pie diabético 1 o 2 veces al año por médico y diario por el paciente.
• Evaluación de la presión arterial cada cuatrimestre (si no es hipertenso).
• Vacunación contra influenza, neumococo y hepatitis B.
• Educación en diabetes para el paciente (anual).
• Tratamiento por nutriólogo y educación en nutrición.
• Examen ocular anual o cada dos años.
• Evaluación anual de nefropatía diabética.
• Perfil lipídico y creatinina sérica anuales (calcula la TFG).
• Considera indicar terapia anticoagulante.

Valores meta en el Tratamiento de la Diabetes Mellitus Tipo 2

Parámetro	Meta
HbA1c	<7% en adultos y <7.5% en niños y adolescentes.
Glucemia capilar preprandial	80-130 mg/dl. en adultos. 90-130 mg/dl. en 13-19 años. 90-180 mg/dl. en 6-12 años. 100-180 mg/dl. en <6 años.
Glucemia capilar postprandial	<180 mg/dl. en adultos y escolares. < 200 mg/dl. en <6 años. < 150 mg/dl. 13 a 19 años.
Presión arterial	<130/80 mmHg alto riesgo cardiovascular (ASCVD >15%) y <140/90 mmHg para bajo riesgo (ASCVD <15%).
LDL	<100 mg/dl.
HDL	>40 mg/dl. en hombres y >50 mg/dl. en mujeres
Triglicéridos	<150 mg/dl.

Educación al Paciente

La educación al paciente en la diabetes mellitus tipo 2 no nada más mejora su apego al tratamiento, sino que le permite asumir mayor responsabilidad. Este proceso de enseñanza debe ser continuo e incluir consultas frecuentes para reforzar lo aprendido. La ADA se refiere a la educación sobre el plan de manejo individualizado para el paciente como educación para el autocuidado de la diabetes (DSME) y soporte para el autocuidado de la diabetes (DSMS). Estas son estrategias para mejorar el conocimiento, habilidades y competencias necesarias para el autocuidado de la diabetes mellitus tipo 2 y deben incluir aspectos psicosociales y emocionales.

Una mayor comunicación entre el paciente y el equipo mejora el control glucémico. Los temas relevantes incluyen el automonitoreo de la glucemia, monitoreo de cetonas en orina, administración de insulina, guías para el manejo de la diabetes durante otros padecimientos, prevención y manejo de la hipoglucemia, cuidado de la piel y los pies, manejo de la diabetes antes, durante y después del ejercicio y actividades de riesgo.

Aspectos Psicosociales

Es de suma importancia que le proporciones orientación y tratamiento psicosocial a tu paciente. El o ella deben aceptar que desarrollarán complicaciones relacionadas a la diabetes. Además, se deben ver como parte esencial del equipo para el cuidado de su enfermedad. El estrés emocional puede provocar un cambio en su comportamiento, de tal manera que se pierda la adherencia a dieta, ejercicio o tratamiento farmacológico.

Nutrición

El tratamiento médico nutricional (TMN) debe coordinar la ingesta óptima de calorías con otros aspectos del tratamiento de la diabetes como la insulina, el ejercicio y la pérdida de peso. Las medidas de prevención van orientadas a retardar o evitar las complicaciones relacionadas a la enfermedad al mejorar el control glucémico. Una vez que se presentan dichas complicaciones, el objetivo es su manejo desde el aspecto nutricional. En pacientes con padecimientos cardiovasculares, el tratamiento médico nutricional debe considerar dichas enfermedades en su esquema de tratamiento.

El índice glucémico es un estimado de la elevación del nivel de glucosa en sangre cuando cierta cantidad de alimento es ingerido. El consumo de alimentos con un índice glucémico bajo reduce las elevaciones agudas de glucemia postprandial y mejora el control sobre la glucemia. Debes integrar el TMN con el monitoreo personal de la glucemia de tu paciente para establecer los esquemas óptimos de insulina. Apóyate de sistemas de conteo de carbohidratos o de intercambio para calcular el contenido de nutrientes en una comida o colación.

Basándose en el estimado de carbohidratos contenidos en una comida, la relación insulina/carbohidrato determina la dosis de insulina necesaria. El TMN debe ser lo suficientemente flexible para permitir al paciente ejercitarse y el esquema de insulina debe permitir variaciones en la ingesta calórica.

Ejercicio

El ejercicio le proporcionará múltiples beneficios a tu paciente. Dentro de los cuales destacan la disminución del riesgo cardiovascular, reducción de la presión arterial, mantenimiento de la masa muscular, reducción de grasa corporal y pérdida de peso. Además, contribuye a la disminución de la glucemia y aumenta la sensibilidad a la insulina. Puedes establecer a tu paciente 150 minutos de ejercicio físico aeróbico moderado a la semana. Distribuidos en varias sesiones, no debe dejar pasar más de dos días entre sesiones e incluir también ejercicio de resistencia muscular.

Tratamiento Farmacológico

En los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 es de suma importancia dar tratamiento, tanto para el control de la glucemia como para los padecimientos asociados, así como la detección y manejo de las complicaciones. La reducción del riesgo cardiovascular es esencial ya que es la principal causa de muerte en este grupo de pacientes. El manejo del paciente con diabetes mellitus tipo 2 debe iniciar con cambios al estilo de vida mediante tratamiento médico-nutricional y ejercicio. Puede requerir de tratamiento farmacológico dependiendo del nivel de glucemia y el objetivo de glucemia personalizado del paciente.

Biguanidas

La metformina reduce la producción hepática de glucosa y mejora un poco su utilización en tejidos periféricos. Activa a la proteína cinasa dependiente de AMP e ingresa a las células a través de transportadores de cationes orgánicos. Este medicamento disminuye la producción hepática de glucosa al antagonizar la capacidad del glucagón de generar AMPc en los hepatocitos. Además, reduce el nivel de glucosa en ayuno y niveles de insulina, mejora el perfil lipídico y promueve una pérdida de peso moderada. Debido a su inicio de acción lento y síntomas gastrointestinales con dosis altas, deberás indicar este medicamento a dosis bajas e ir haciendo incrementos graduales cada 2 a 3 semanas.

El efecto tóxico más grave (pero raro) es la acidosis láctica. Los niveles de vitamina B12 se reducen en un 30% durante el tratamiento, por lo que deberás suplementario esta vitamina durante el tratamiento. La metformina está contraindicada en pacientes con enfermedad renal crónica (TFG <60 mL/min), cualquier forma de acidosis, insuficiencia cardíaca, enfermedad hepática o hipoxemia grave.

Sulfonilureas

Estos fármacos estimulan la secreción de insulina al interactuar con el canal de potasio sensible a ATP en la célula β. La más utilizada es la glibenclamida. Son efectivos sobre todo en pacientes con diagnóstico menor a 5 años en quienes aún existe una producción endógena residual de insulina. Las sulfonilureas reducen la glucemia en ayuno y postprandial y deberás indicarlas a dosis bajas e incrementarlas en intervalos de una a dos semanas. Aumentan la secreción de insulina de manera aguda, por lo que el paciente deberá ingerirlas poco antes de los alimentos. La glimepirida y glipizida pueden darse en una dosis única al día.

La repaglinida, nateglinida y mitiglinida no son sulfonilureas pero también interactúan con el canal de potasio sensible a ATP. Debido a su vida media corta, deberás indicarlos con cada comida o justo antes para evitar picos en la glucemia. Los secretagogos, en especial los de acción prolongada, tienden a causar hipoglucemia; especialmente en los adultos mayores. Ocurre principalmente al retardar la ingesta de los alimentos posterior a la toma del medicamento, aumento en la actividad física, ingesta de alcohol o enfermedad renal crónica.

La mayoría de las sulfonilureas son metabolizadas en el hígado y excretadas por el riñón, por lo que no es aconsejable su uso en pacientes hepatópatas o nefrópatas. El aumento de peso es un efecto adverso común debido a los mayores niveles de insulina. Toma en cuenta las interacciones que puede haber entre las sulfonilureas y el alcohol, la warfarina, aspirina, azoles e inhibidores de la alfa glucosidasa.

Incretinas

Estos fármacos amplifican la secreción de insulina estimulada por glucosa. No causan hipoglucemia debido a que dependen precisamente de glucosa para estimular la secreción de insulina. El exenatide es un análogo del péptido similar al glucagon 1 (GLP-1) con acción prolongada y se une a los receptores en los islotes, el tracto gastrointestinal y el cerebro. Otro ejemplo es liraglutide que de igual manera tiene una vida media larga. Los agonistas del receptor GLP-1 incrementan la secreción de insulina estimulada por glucosa, suprimen al glucagon y disminuyen el vaciado gástrico. Además, no ocasionan aumento de peso.

Deberás indicarlos a dosis bajas para minimizar los efectos secundarios, de los cuales sobresale la náusea. Este grupo de fármacos pueden usarse combinados con metformina, sulfonilureas y tiazolidinedionas.

Inhibidores de la DDP-4

Los inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) inhiben la degradación de GLP-1 y aumentan así el efecto de las incretinas. Promueven la secreción de insulina sin causar hipoglucemia o aumento de peso y predomina su efecto postprandial. Cabe mencionar que los niveles de acción de GLP-1 en el paciente son mayores cuando se usan los agonistas de receptores GLP-1 en comparación con los inhibidores de la DPP-IV.

Inhibidores de la α-glucosidasa

Este grupo de medicamentos reduce la hiperglucemia postprandial al retardar la absorción de glucosa; no afectan la utilización de glucosa o la secreción de insulina. El mecanismo por el cual ejercen su efecto es mediante la inhibición de la enzima que convierte a los oligosacáridos en azúcares simples en el lumen intestinal. Al igual que los otros fármacos, debe iniciarse a dosis bajas e irse graduando durante semanas a meses. Los principales efectos adversos (diarrea, flatulencia y distensión abdominal) se relacionan con un aumento de oligosacáridos en el intestino grueso.

Los inhibidores de la alfa-glucosidasa pueden incrementar los niveles de sulfonilureas y con ello la incidencia de hipoglucemia. Evita indicarlos junto con resinas de ácido biliar o antiácidos. Tampoco deben indicarse en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal, gastroparesia o creatinina sérica > 2 mg/dl.

Tiazolidinedionas

Las tiazolidinedionas reducen la resistencia a la insulina al unirse al receptor nuclear PPAR-γ, el cual se encuentra en alta concentración en los adipocitos. Los agonistas de este receptor regulan una gran serie de genes, promueven la diferenciación de adipocitos, disminuyen la acumulación grasa en el hígado y promueven el almacenamiento de ácidos grasos. Además, estimulan la redistribución de grasa central hacia sitios periféricos. Los niveles de insulina se reducen, lo que indica una reducción en la resistencia a la insulina.

La rosiglitazona aumenta el nivel de LDL, HDL y de triglicéridos. La pioglitazona eleva principalmente el HDL, en menor medida el LDL y disminuye los niveles de triglicéridos. Si vas a indicar estos medicamentos, asegúrate de solicitar pruebas de función hepática. Está contraindicado su uso en pacientes hepatópatas o con insuficiencia cardiaca.

Insulinoterapia

Considera la insulina como tratamiento inicial especialmente en pacientes delgados o con pérdida de peso grave, nefrópatas o hepatópatas en quienes no puedes usar los hipoglucemiantes orales, así como hospitalizados, embarazadas o enfermos graves. Dado que la secreción endógena persiste parcialmente en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y es capaz de cubrir parte de la ingesta calórica, la insulina se puede iniciar con dosis única de acción prolongada (0.3-0.4 U/Kg.) por la tarde (NPH) o antes de dormir (NPH, glargina, detemir).

La glargina previo a la hora de dormir causa menos episodios de hipoglucemia nocturnos que la NPH. Alternativas son dosis fijas de insulina de acción prolongada (5-15 U) o con base en el peso (0.2 U/Kg). La dosis puede irse ajustando con incrementos de 10%. Puedes combinar las de acción prolongada con hipoglucemiantes orales (menos sulfonilureas). Al principio quizá sea suficiente con la basal; sin embargo, conforme la enfermedad progrese se requerirá insulina prandial.

Tipos de insulina

Tipo de Insulina	Inicio de Acción	Pico de Acción	Duración
Ultrarrápidas: Lispro, Aspart, Glulisina	5-15 min.	30-75 min.	3 a 4 hrs.
Regular o cristalina (R)	30-45 min.	2-3 hrs.	4 a 6 hrs.
Intermedia (NPH)	2-4 hrs.	8-10 hrs.	10 a 14 hrs.
Acción prolongada: Glargina, detemir.	1.5 hrs.	No tiene pico.	24 hrs.

Esquemas de insulina

Aprende a establecer un esquema de insulina en tu paciente con esta guía.

Inicio del Tratamiento

El inicio temprano del tratamiento de la diabetes mellitus, mientras la HbA1C aún no está elevada de manera importante, se asocia a un mejor control glucémico a lo largo del tiempo y una disminución de las complicaciones a largo plazo. La terapia farmacológica a menudo no se inicia lo suficientemente pronto, lo que resulta en un control glucémico deficiente. Además, debe iniciarse junto con las modificaciones al estilo de vida centradas en la dieta y otros factores que contribuyen a la hiperglucemia. La pérdida de peso y su mantenimiento apoyan toda terapia eficaz para la diabetes y reducen el riesgo de aumento de peso asociado a las sulfonilureas y la insulina.

En la mayoría de los pacientes que presentan HbA1C en o por arriba de la meta (es decir, ≥ 7.5 a 8%), la terapia farmacológica debe iniciarse en el momento del diagnóstico de la diabetes (con modificaciones al estilo de vida). Sin embargo, para aquellos pacientes que tienen contribuyentes claros y modificables a la hiperglucemia y que están motivados a cambiarlos, se justifica una prueba de tres meses con modificaciones al estilo de vida antes del inicio del tratamiento farmacológico. En pacientes altamente motivados con HbA1C cerca del objetivo (es decir, <7.5%), es razonable realizar una prueba de tres a seis meses con modificaciones al estilo de vida antes de iniciar la terapia farmacológica.

Elección del tratamiento inicial

Al seleccionar el tratamiento inicial, se debe considerar la presentación del paciente (p.e. presencia o ausencia de síntomas de hiperglucemia, comorbidos, nivel de referencia de HbA1C), objetivos y preferencias de tratamiento individualizados, la eficacia de los fármacos individuales para reducir la glucosa y su perfil de efectos adversos, tolerancia y el costo.

Paciente Asintomático, no catabólico.

La mayoría de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 recién diagnosticada están asintomáticos, sin síntomas de catabolismo (p.e. sin poliuria, polidipsia o pérdida de peso involuntaria). La hiperglucemia puede observarse en el examen de laboratorio de rutina o pruebas de cribado.

Metformina

En ausencia de contraindicaciones específicas, se recomienda la metformina como tratamiento inicial para pacientes con diabetes tipo 2 recién diagnosticada que están asintomáticos. Se inicia con 500 mg. una vez al día con la cena y, si se tolera, se agrega una segunda dosis de 500 mg. con el desayuno. La dosis se puede aumentar lentamente (una tableta cada una o dos semanas) según sea necesario para alcanzar una dosis total de 2000 mg. por día. La metformina es el tratamiento inicial de elección debido a la eficacia glucémica, la ausencia de aumento de peso y la hipoglucemia, la tolerabilidad general y el costo favorable.

Para los pacientes con intolerancia a la metformina, se puede intentar una titulación más lenta, asegurarse que el paciente está tomando el medicamento con los alimentos o cambiar a una formulación de liberación prolongada. Para los pacientes que aún así no toleran la metformina o tienen contraindicaciones, se debe seleccionar un fármaco diferente para reducir la glucosa guiado inicialmente por los comorbidos del paciente y, en particular, la presencia de enfermedad cardiovascular clínica.

Enfermedad cardiovascular establecida

En pacientes con enfermedad cardiovascular clínica o con alto riesgo cardiovascular que no pueden tomar metformina, se recomienda una incretina o un inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT-2), los cuales han demostrado beneficio cardiovascular. Si la insuficiencia cardíaca o la enfermedad renal crónica en etapa temprana (tasa de filtración glomerular estimada [eGFR]> 45 ml / min) se presentan como las principales comorbilidades, se prefiere empagliflozina.

En los estudios que fueron diseñados para evaluar la morbilidad y mortalidad cardiovascular en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 con alto riesgo de o con enfermedad cardiovascular establecida:

• Liraglutida y semaglutida redujeron la muerte por causas cardiovasculares, infarto del miocardio no fatal o accidente cerebrovascular no fatal.
• La empagliflozina y la canagliflozina demostraron beneficios similares, mientras que la empagliflozina, canagliflozina y dapagliflozina redujeron la tasa de hospitalización por insuficiencia cardíaca.

Estos fármacos también redujeron la incidencia de macroalbuminuria de inicio reciente o empeoramiento de la nefropatía, lo que sugiere un efecto renoprotector. Sin embargo, los inhibidores del SGLT2 tienen menor beneficio en aquellos con enfermedad renal más grave al inicio del tratamiento. Además, no se recomiendan para el tratamiento inicial en pacientes con eGFR <45 ml/min. y deben suspenderse con eGFR <30 ml/min, con algunas diferencias en cada medicamento.

Para los pacientes con enfermedad cardiovascular y enfermedad renal crónica (eGFR <45 ml / min), las sulfonilureas, los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) seleccionados o la insulina (para aquellos con niveles altos de HbA1C), dosificados con cuidado, son alternativas razonables.

En Ausencia de Enfermedad Cardiovascular

Para los pacientes sin enfermedad cardiovascular clínica que no pueden tomar metformina, hay muchas otras opciones disponibles para el tratamiento inicial. Se recomienda elegir un medicamento alternativo para reducir la glucosa guiado por la eficacia, las comorbilidades del paciente, las preferencias y el costo.

HbA1C 8.5 a 9.5%

Para pacientes con niveles de HbA1C relativamente lejos de la meta (por ejemplo, 8.5 a 9.5%), se sugiere insulina o un agonista del receptor GLP-1 para el tratamiento inicial. Aunque históricamente, la insulina se ha usado para la diabetes mellitus tipo 2 solo cuando el control glucémico inadecuado persiste a pesar de los agentes orales y las intervenciones al estilo de vida, hay cada vez más datos para apoyar el uso temprano y más agresivo de la insulina en la diabetes tipo 2. Al inducir la normoglucemia temprana con la terapia intensiva de insulina, mejoran tanto su secreción endógena como la sensibilidad a ella; esto resulta en un mejor control glucémico, que luego se puede mantener con dieta, ejercicio e hipoglucemiantes orales durante un periodo prolongado.

La insulina puede causar aumento de peso e hipoglucemia. Si la pérdida de peso es una prioridad, un agonista del receptor GLP-1 es una alternativa razonable a la insulina. La frecuencia de las inyecciones y los posibles efectos beneficiosos en el contexto de la enfermedad cardiovascular son las principales diferencias entre los muchos agonistas disponibles del receptor de GLP-1.

HbA1C < 8.5%

Para los pacientes con niveles de HbA1C <8.5, las opciones (además de la insulina o los agonistas del receptor de GLP-1) incluyen sulfonilureas, inhibidores de SGLT2, inhibidores de DPP-4, repaglinida o pioglitazona. Cada una de estas opciones tiene ventajas, beneficios y riesgos individuales. Si la pérdida de peso es una prioridad, los agonistas del receptor de GLP-1 o los inhibidores de SGLT2 pueden ser una opción útil. Los inhibidores de la DPP-4, que son de peso neutro, también pueden ser opciones razonables. Si el costo es una preocupación, una sulfonilurea de acción más corta, como la glipizida, sigue siendo una alternativa razonable.

La pioglitazona, que es genérica y otro agente oral de costo relativamente bajo, también puede considerarse en pacientes con contraindicaciones específicas para la metformina y las sulfonilureas. Sin embargo, considera el riesgo de aumento de peso, insuficiencia cardíaca, fracturas y el posible aumento del riesgo de cáncer de vejiga. En pacientes que están comenzando con sulfonilureas, se recomienda iniciar la intervención al estilo de vida primero, en el momento del diagnóstico, ya que el aumento de peso que a menudo acompaña a la sulfonilurea probablemente será menor si se están realizando esfuerzos en el estilo de vida.

Sin embargo, si la intervención en el estilo de vida no ha producido una reducción significativa en los síntomas de hiperglucemia o en los valores de glucosa después de una o dos semanas, debe agregarse la sulfonilurea.

Hipoglucemia

Si la prioridad es evitar la hipoglucemia, los agonistas del receptor de GLP-1, los inhibidores del SGLT2, los inhibidores de la DPP-4 o la pioglitazona son opciones, ya que se asocian con un bajo riesgo de hipoglucemia.

Enfermedad Renal Crónica

En el contexto de la enfermedad renal crónica prediálisis (p. Ej., eGFR < 45 ml / min), se prefiere una sulfonilurea de acción corta (p. Ej., Glipizida) o repaglinida. La repaglinida actúa en el receptor de las sulfonilureas (activando los canales de calcio) para aumentar la secreción de insulina, pero su acción es mucho más corta que las sulfonilureas y se metaboliza principalmente por el hígado, con menos del 10% de excreción renal.

Los datos limitados sugieren que los inhibidores de la DPP-4 son efectivos y relativamente seguros en pacientes con enfermedad renal crónica. Sin embargo, la linagliptina es el único inhibidor de la DPP-4 que no requiere un ajuste de dosis en el contexto de la insuficiencia renal.

Hiperglucemia sintomática (catabólica) o grave

La frecuencia de la diabetes sintomática o grave ha disminuido gracias a los esfuerzos por diagnosticar la enfermedad oportunamente mediante cribado. La insulina está indicada para el tratamiento inicial de la hiperglucemia sintomática o grave (glucosa plasmática en ayunas > 250 mg / dL, glucosa aleatoria consistentemente > 300 mg / dL, HbA1C > 9.5%), dependiendo de la gravedad de la alteración metabólica basal.

Presencia de Cetonuria y/o pérdida de peso

Para los pacientes que presentan hiperglucemia sintomática (p.e. pérdida de peso) o grave con cetonuria, la insulina está indicada como tratamiento inicial. La insulina también debe iniciarse siempre que exista la posibilidad de diabetes mellitus tipo 1 no diagnosticada, que debe sospecharse en personas delgadas o con síntomas catabólicos marcados, especialmente en presencia de antecedentes personales o familiares de otras enfermedades autoinmunes y/o ausencia de antecedentes familiares de diabetes tipo 2.

Ausencia de cetonuria y/o pérdida de peso

Para pacientes que presentan hiperglucemia grave (glucosa plasmática en ayunas > 250 mg/dL, glucosa aleatoria consistentemente > 300 mg / dL, HbA1C> 9.5%) pero sin cetonuria o pérdida de peso, en quienes la diabetes mellitus tipo 1 no es probable, se puede indicar insulina o agonistas del receptor de GLP-1 (con o sin metformina, según las contraindicaciones o la intolerancia). Sin embargo, para los pacientes que se oponen a las inyecciones, el tratamiento inicial con dosis altas de sulfonilureas es una alternativa.

Las dosis altas de sulfonilureas son eficaces para reducir rápidamente la glucemia en pacientes con hiperglucemia grave. La monoterapia con metformina no es útil para mejorar los síntomas en este contexto, porque la dosis inicial es baja y aumenta a lo largo de varias semanas. Sin embargo, la metformina se puede iniciar al mismo tiempo que la sulfonilurea, elevando lentamente la dosis. Una vez que la dieta se ha modificado adecuadamente y la dosis de metformina ha aumentado, la dosis de sulfonilurea se puede reducir e incluso interrumpir.

Por otro lado, si no se logra un control adecuado con metformina y altas dosis de sulfonilurea, es preferible iniciar la insulina a la hora de acostarse o un agonista del receptor de GLP-1. Cuando se inicia el tratamiento con insulina basal, algunos médicos continúan con las sulfonilureas, pero se recomienda suspenderlas, dado el riesgo adicional de hipoglucemia y aumento de peso. Si las sulfonilureas se continúan durante un tiempo, deben suspenderse si se agregan insulinas de acción rápida preprandiales.

Nefropatía Diabética

La nefropatía diabética es aquella que ocurre en pacientes con diabetes mellitus de larga evolución (> 10 años), acompañada de microalbuminuria (> 0.5 g/día) y otros datos de afectación de pequeño vaso, como la retinopatía; en ausencia de cualquier otro tipo de enfermedad renal. Su presencia está principalmente relacionada al control glucémico y tiempo de evolución, más que al tipo de diabetes mellitus. La nefropatía diabética afecta a todos los segmentos renales, es decir, tanto al glomérulo como al intersticio y los vasos. La lesión glomerular se caracteriza por glomeruloesclerosis, con dos patrones típicos que pueden o no coincidir.

La glomeruloesclerosis diabética difusa es el patrón más común y cursa con un aumento de la matriz mesangial y ensanchamiento de la membrana basal. La glomeruloesclerosis nodular o lesión de Kimmelstiel-Wilson, ocurre en el 15% de los pacientes con nefropatía diabética y se asocia siempre a lesión difusa. Los nódulos son PAS positivos y se localizan de manera periférica en el glomérulo.

Evolución de la Nefropatía Diabética

La nefropatía diabética se divide en 5 estadios. El primero, también llamado precoz o no proteinúrico, se caracteriza por elevación del filtrado glomerular, del aclaramiento de creatinina y del transporte máximo de glucosa. Los riñones pueden aparecer aumentados de tamaño. En el estadio II aparece microalbuminuria intermitente en orina, principalmente asociada al ejercicio. La nefropatía incipiente o estadio III se caracteriza por microalbuminuria persistente en reposo y se determina mediante 3 muestras realizadas durante 3 a 6 meses, con hallazgo de más de 30 mg/día.

Se considera que la microalbuminuria es el mejor marcador precoz de nefropatía, siendo también un marcador importante de mortalidad cardiovascular en este grupo de pacientes. La nefropatía establecida o estadio IV se caracteriza por proteinuria > 500 mg./24 hrs. o albuminuria > 300 mg/día. El paciente sufre entonces un deterioro progresivo de la tasa de filtración glomerular. Generalmente debuta la hipertensión al mismo tiempo que la proteinuria, acelerando la evolución de la enfermedad renal. El estadio V, por último, está determinado por insuficiencia renal grave.

Las células de Armani-Ebstein son patognomónicas de la nefropatía diabética, células PAS positivas cargadas de glucógeno, y situadas en el túbulo contorneado distal y porción recta del túbulo contorneado proximal. Ocurre una acidosis tipo IV y se asocia a hipoaldosteronismo hiporreninémico. De igual manera, se observa a menudo hialinización de las arteriolas, en particular de la eferente, lo que puede ocasionar daño renal debido a la alteración hemodinámica. Los pacientes con nefropatía diabética tienen un aumento en la incidencia de infecciones del tracto urinario por la cantidad excesiva de glucosa en orina y el inmunocompromiso del paciente.

Tratamiento de la Nefropatía Diabética

El control de la proteinuria y la hipertensión arterial son esenciales en el tratamiento de la nefropatía diabética. De hecho, la reducción de la proteinuria es el factor predictivo más eficaz en la reducción de la progresión de la enfermedad. Los antihipertensivos reducen la presión arterial sistémica y con ello la intraglomerular, por tanto, se reduce la proteinuria. Los más efectivos son los IECAs, que dilatan la arterial oferente y logran un control, tanto de la presión arterial sistémica como la glomerular, y reducen la proteinuria. Las cifras meta de la presión arterial en pacientes diabéticos con microalbuminuria están por debajo de 140/90 mmHg. De igual relevancia es el control metabólico adecuado de la diabetes para prevenir la progresión de la enfermedad microvascular.

Para ello se tiene como objetivo una Hb1ac < 7%, con excepción de pacientes con riesgo de hipoglucemia, en quienes la meta puede estar entre 7 y 8%. Aunado a esto, se debe considerar el tratamiento coadyuvante del riesgo cardiovascular mediante estatinas, ejercicio físico, disminución del peso y una dieta adecuada. Además, recordando que los pacientes con nefropatía diabética cursan con acidosis tubular tipo IV, es necesario considerar el riesgo de hiperpotasemia y llevar un control adecuado. Puede ser de utilidad una dieta baja en potasio, evitar los AINEs, β-bloqueantes y diuréticos ahorradores de potasio. Las resinas de intercambio aniónico pueden ser necesarias en ocasiones. Por último, se debe considerar el inicio precoz de diálisis debido al alto riesgo cardiovascular en estos pacientes.

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