Hay pacientes difíciles, síntomas y signos que parecen no tener explicación, médicos que abusan de los estudios clínicos, pero no hay nada como la fiebre de origen desconocido. Esa que todos saben que está allí, pero nadie sabe de dónde salió. Acompáñanos a revisar el abordaje en el adulto y las etiologías que pudieran desenmascarar este diagnóstico y llevarte al verdadero.

Antes que nada debes recordar que la temperatura corporal presenta oscilaciones circadianas en los diferentes momentos del día. La menor se presenta en la madrugada y la mayor durante la tarde. Por otro lado, se define fiebre como temperatura mayor a 38.3ºC y febrícula a la temperatura que oscila entre los 37ºC y 38.3ºC. Además, debes diferenciar la fiebre de la hipertermia, siendo esta última la que se eleva por arriba del nivel regulador del hipotálamo (40ºC).

Los pirógenos, tales como los virus, bacterias, endotoxinas, inmunocomplejos o linfocinas, ocasionan la liberación de pirógenos endógenos. Estos últimos son proteínas producidas por polimorfonucleares, células del sistema mononuclear fagocítico y monocitos. El pirógeno exógeno más importante es la endotoxina (lípido A), la cual está contenida en la pared celular de las bacterias Gram negativas; los pirógenos endógenos más relevantes son las interleucinas IL1 e IL6, los factores de necrosis tumoral TNF-α y TNF-β, así como el interferón α.

Estos pirógenos endógenos activan entonces al centro termorregulador hipotalámico mediante AMPc, prostaglandinas o la serotonina. Debes tener muy en claro que para poder diagnosticar Fiebre de Origen Desconocido la temperatura deberá ser ≥ 38.3ºC, en múltiples ocasiones, durante más de 3 semanas, en las que no se haya determinado diagnóstico a pesar de haber estudiado al paciente durante al menos 3 días en pacientes hospitalizados o 3 ocasiones en la consulta externa.

Evaluación Inicial del Paciente con Fiebre de Origen Desconocido

Antes de diagnosticar a un paciente con fiebre de origen desconocido, es necesario que hayas realizado e indicado lo siguiente:

Historia clínica completa
Evaluación física completa
Biometría hemática completa, incluyendo diferencial y plaquetas
Hemocultivo, con tres muestras de diferentes sitios con intervalo de al menos varias horas entre cada una; en casos donde se indique antibiótico, éstas deberán ser tomadas previo al inicio de su administración.
Química sanguínea, incluyendo perfil hepático
Si las pruebas hepáticas son anormales, solicita serología para VHA, VHB y VHC
Examen general de orina, con microscopía y urocultivo
Radiografía de tórax

Clasificación de la Fiebre de Origen Desconocido

Los cambios etiológicos, diagnósticos y las características clínicas de los pacientes han permitido una nueva clasificación de este padecimiento. La fiebre de origen desconocido (FOD) clásica se establece tras tres días de estudio hospitalario o posterior a tres visitas en consulta externa. Se determina FOD nosocomial cuando el paciente hospitalizado no presentaba la infección a su ingreso y han transcurrido tres días de estudio sin haber concluido un diagnóstico. En estos últimos casos, considera las infecciones asociadas a catéter, la colitis pseudomembranosa y la fiebre secundaria a medicamentos como probables etiologías.

La FOD asociada a neutropenia ocurre cuando el paciente presenta menos de 500 neutrófilos por μL y posterior a tres días de estudio sin diagnóstico, en cuyo caso debes sospechar de infección por Candida o Aspergillus. La fiebre de origen desconocido asociada a VIH se presenta con fiebre por más de cuatro semanas, siendo las causas más frecuentes las infecciones por micobacterias, citomegalovirus, leishmaniasis o neoplasias.

Etiología más común

Existen tres categorías de enfermedades que cubren la mayoría de los casos de fiebre de origen desconocido clásica y que se han mantenido consistentes durante décadas. Estas son las infecciones, las neoplasias y las enfermedades reumáticas sistémicas.

Las infecciones

Son las causantes de fiebre de origen desconocido en hasta un 25 a 35% de los casos. La tuberculosis es la causa infecciosa de fiebre de origen desconocido más frecuente en los adultos mayores, seguida de los abscesos; mientras que otras causas importantes son la fiebre tifoidea, osteomielitis, la brucelosis, y la endocarditis infecciosa.

Tuberculosis

Es la infección más frecuente causante de fiebre de origen desconocido. Las presentaciones que se escapan a la detección temprana son la extrapulmonar, la miliar o la que ocurre en pacientes con enfermedad pulmonar preexistente o inmunosupresión. Por ejemplo, en pacientes con SIDA la tuberculosis extrapulmonar es subclínica, con radiografía de tórax normal en un 15 a 30% de los casos.

La tuberculosis miliar puede resultar mortal para el paciente, por lo que se debe estudiar a fondo para dar con el diagnóstico e iniciar tratamiento. La prueba de tuberculina es positiva en menos del 50% de los pacientes con tuberculosis y fiebre de origen desconocido, generalmente secundario a anergia cutánea. El ensayo de interferón gamma tiene baja sensibilidad para el diagnóstico de tuberculosis, mientras que las muestras de esputo son positivas tan sólo en una cuarta parte de los casos. Debido a todo esto, puede ser necesaria la toma de biopsia de nódulos, médula ósea o hígado para el diagnóstico.

Las técnicas de aislamiento de Mycobacterium tuberculosis en sangre incluyen el hemocultivo con BACTEC y la reacción en cadena de polimerasa (PCR). Ambas técnicas muestran resultados positivos en alrededor de 16 días, teniendo la PCR mayor sensibilidad y especificidad.

Abscesos ocultos

Por lo general se ubican en abdomen o pelvis. Los factores de riesgo para la generación de abscesos son la cirrosis, tratamientos con esteroides u otros inmunosupresores, cirugía reciente y la diabetes mellitus. Los abscesos también pueden formarse en la ruptura de la pared en la apendicitis, la diverticulitis o la enfermedad inflamatoria intestinal. La ruptura se sella de manera espontánea y la peritonitis local deriva en un absceso. La localización puede ser subfrénica, omental, en el saco de Douglas, pélvica y retroperitoneal, además de múltiples localizaciones viscerales.

La fuente de infección en estos abscesos puede variar dependiendo del sitio de formación. Los abscesos hepáticos piógenos usualmente son secundarios a enfermedad del tracto biliar o supuración abdominal como la apendicitis o diverticulitis. En los abscesos esplénicos el origen es principalmente hematógeno, más que por contigüedad. La endocarditis es la infección principalmente asociada al absceso esplénico. Los abscesos renales o perirrenales se originan generalmente de una infección en el tracto urinario, a pesar de que los urocultivos sean negativos o positivos de manera intermitente.

Osteomielitis

Considérala como una posible etiología de la fiebre de origen desconocido, dado que puede no haber síntomas localizados en algunos sitios. Algunos ejemplos pueden ser la osteomielitis vertebral y la de mandíbula.

Endocarditis bacteriana

Los cultivos son negativos en 2 a 5% de los pacientes con endocarditis infecciosa, ello a pesar de que se haya tomado el mayor cuidado en la obtención de muestras de calidad. Los cultivos negativos son particularmente probables con los siguientes patógenos, los cuales son más difíciles de aislar:

Coxiella burnetii (fiebre Q) y Tropheryma whipplei
Brucella, Mycoplasma, Chlamydia, Histoplasma, Legionella, y Bartonella
Haemophilus spp, Actinobacillus, Cardiobacterium, Eikenella, y Kingella (Grupo HACEK) que requieren de hemocultivos incubados por al menos 7 a 21 días.

Para conocer qué tipo de medio de cultivo requieres para estos patógenos te recomendamos leer nuestra publicación al respecto. Es preciso notificar al laboratorio clínico tu sospecha clínica de endocarditis infecciosa debido al tiempo que requiere la incubación y que en la mayoría de los casos las muestras se desechan en los primeros 7 días. En caso de obtener un cultivo negativo a pesar de todo esto, puedes indicar la realización de PCR para la identificación del patógeno. Las manifestaciones periféricas son rara vez detectadas en la endocarditis subaguda que se presenta con fiebre de origen desconocido.

La presentación en usuarios de drogas IV. es endocarditis derecha con ausencia de soplos, y la automedicación con antibióticos puede dificultar la detección de bacteriemia. La ecocardiografía transesofágica es positiva en el 90% de los casos de endocarditis con presentación de fiebre de origen desconocido. Los falsos positivos pueden deberse a anomalías anatómicas o vegetaciones no infecciosas; los falsos negativos pueden ocurrir con vegetaciones pequeñas o aquellas que ya han embolizado. En raras ocasiones otras infecciones endovasculares, tales como aneurismas micóticos o la tromboflebitis séptica, pueden ser causas de fiebre.

Neoplasias como Etiología de la Fiebre de Origen Desconocido

Las neoplasias son la segunda causa más frecuente de fiebre de origen desconocido, principalmente en adultos mayores. Las más importantes son las hematológicas (leucemias y linfomas); mientras que de las neoplasias sólidas el cáncer colorrectal es el más frecuente. Otras neoplasias importantes son el hipernefroma, hepatocarcinoma, tumores gastrointestinales, carcinoma de ovario diseminado o mixoma auricular.

Las neoplasias ocultas más frecuentes causantes de fiebre son las de origen reticuloendotelial (leucemias y linfomas). La fiebre es muy evidente en linfomas avanzados o en aquellos con patrones histológicos agresivos. La TAC o RM de tórax, abdomen y pelvis, así como la biopsia de médula ósea por lo general son útiles en la identificación de los sitios afectados. Los síndromes mielodisplásicos se presentan ocasionalmente con fiebre y evidencia en sangre de falta de maduración o cambios displásicos en una o varias líneas celulares. Las leucemias aleucémicas son usualmente de linaje mieloide. El diagnóstico se realiza mediante biopsia de médula ósea.

El carcinoma de células renales se presenta con fiebre en aproximadamente un 20% de los casos. Puede haber hematuria microscópica y eritrocitosis; sin embargo, a menudo no se encuentran anormalidades en el sedimento urinario y el hematocrito es normal. Otros adenocarcinomas también pueden causar fiebre, a menudo pero no de manera invariable, en presencia de metástasis hepáticas. Los mixomas auriculares son raros pero se presentan con fiebre en un tercio de los casos. Otros hallazgos de esta tumoración son artralgias, émbolos e hipergammaglobulinemia. El diagnóstico se realiza mediante ecocardiografía.

Conjuntivopatías y Vasculitis

Las enfermedades inflamatorias de origen no infeccioso constituyen la tercera causa más frecuente de fiebre de origen desconocido. La etiología más frecuente secundaria a conjuntivopatía en el adulto mayor es la arteritis de células gigantes (15%), mientras que en jóvenes debes pensar en la enfermedad de Still.

Enfermedad de Still

Es un padecimiento inflamatorio caracterizado por fiebre diaria, artritis y exantema evanescente. Los pacientes con enfermedad de Still tienen características clínicas similares a los niños con artritis idiopática juvenil.

Arteritis de Células Gigantes

Considera este diagnóstico en pacientes mayores de 50 años de edad que refieren cefalea, pérdida súbita de la visión, síntomas de polimialgia reumática, fiebre inexplicable o anemia, y una VSG elevada. Las manifestaciones de la arteritis de células gigantes pueden variar y ser transitorias. La claudicación de la mandíbula, en caso de estar presente, es de utilidad en tu sospecha clínica de esta patología. Se sugiere la toma de biopsia de la arterial temporal para el diagnóstico definitivo en todos los casos con alta sospecha.

Otras patologías reumáticas que pueden presentarse con fiebre de origen desconocido son la poliarteritis nodosa, la arteritis de Takayasu, la granulomatosis de Wegener y la crioglobulinemia mixta.

Medicamentos y otras Probables Causas

Considera dentro de otras probables etiologías de fiebre de origen desconocido la ocasionada por medicamentos, el tromboembolismo pulmonar de repetición, fiebre facticia, hepatitis granulomatosa idiopática, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Whipple, la hipergammaglobulinemia D, la fiebre mediterránea familiar y la enfermedad de Kikuchi.

Dentro de los medicamentos que pueden causar fiebre considera a los antibióticos (sulfonamidas, penicilinas, nitrofurantoína, vancomicina, antipalúdicos), antihistamínicos H1 o H2, antiepilépticos (barbitúricos y fenitoína), yoduros, AINEs y aspirina, antihipertensivos (hidralazina, metildopa), antiarrítmicos (quinidina, procainamida) y antitiroideos. La fiebre secundaria a medicamentos ocurre poco después de iniciar el medicamento. Sin embargo, a menudo pasan varias semanas y, en algunos casos, meses a años para que de inicio la fiebre.

En pacientes con SIDA las reacciones a fármacos ocurren en hasta 24% de los casos. El diagnóstico se realiza al suspender el medicamento. La fiebre sede a las 72 hrs. en la mayoría de los pacientes, aunque en algunos casos tomará semanas. Evita indicar fármacos de la misma familia del fármaco causante del cuadro.

Abordaje Inicial de la Fiebre de Origen Desconocido

Los aspectos más importantes de la evaluación del paciente con fiebre de origen desconocido son la historia clínica detallada y la evaluación periódica del paciente. Es importante que consideres presentaciones atípicas de enfermedades comunes y realizar una evaluación física detallada.

Historia clínica

La historia clínica y exploración física, al igual que los exámenes de laboratorio, pueden generarnos claves diagnósticas en pacientes con fiebre de origen desconocido. Dentro de la historia clínica es importante recabar:

Antecedentes de viajes
Exposición a animales
Inmunosupresión
Consumo de fármacos o exposición a toxinas, incluyendo antibióticos
Síntomas de localización

Es de suma importancia ahondar en datos sutiles que nos mencione el paciente. Por ejemplo, cambios en el comportamiento consistentes con meningitis granulomatosa, claudicación de la mandíbula en la arteritis de células gigantes, hipersensibilidad al frío o calor en encías en los abscesos dentales y nicturia en la prostatitis. Es recomendable que repases la historia clínica en múltiples ocasiones para dar con claves diagnósticas en casos difíciles.

Por otro lado, la cuantificación de la fiebre, sus características temporales y la respuesta a antipiréticos no han provisto de suficiente evidencia para guiar el diagnóstico de fiebre de origen desconocido. La fiebre puede presentarse atenuada en adultos mayores o puede ser modificada por la ingesta de AINEs. Sin embargo, las características de la curva de temperatura pueden serte de utilidad para determinar la evolución del padecimiento.

Estudios que serán de utilidad

Existen múltiples estudios de laboratorio y gabinete que te serán de utilidad para la evaluación inicial de tu paciente. Haz uso pertinente de ellos dependiendo de tu sospecha clínica.

Reactantes de fase aguda
Prueba de la tuberculina
Inmunoensayo para VIH y carga viral en pacientes de alto riesgo
Hemocultivo
Factor reumatoide
CPK (creatinina fosfoquinasa)
Anticuerpos heterófilos en niños y adultos jóvenes
Anticuerpos antinucleares (ANA)
Electroforesis de proteinas séricas
TAC de tórax y abdomen

Reactantes de fase aguda

Muchos médicos solicitamos velocidad de sedimentación globular (VSG) y proteína C reactiva, ello a pesar de su baja especificidad. La determinación de la VSG tiene su mayor utilidad en establecer alguna etiología grave de la fiebre de origen desconocido; ello a pesar de que las reacciones de hipersensibilidad a fármacos, la tromboflebitis y el síndrome nefrótico pueden acompañarse de elevaciones muy altas de VSG en ausencia de infección o neoplasias.

Una VSG o PCR normal es sugerente de la ausencia de un proceso inflamatorio importante. Como siempre, existen excepciones como la arteritis de células gigantes que puede presentar una VSG normal. La procalcitonina no tiene un rol claro en la distinción entre infecciones bacterianas y otras etiologías de la fiebre de origen desconocido, por lo que no se recomienda en la evaluación de este cuadro clínico.

TAC de Tórax y Abdomen

Te recomendamos realizar, en caso de disponer de ella, una TAC de tórax y abdomen dentro de la evaluación de tu paciente con FOD. Este estudio ha reemplazado prácticamente la necesidad de laparotomia y otros estudios radiográficos en la búsqueda de abscesos ocultos o hematomas. El hallazgo de linfadenopatía abdominal puede ser clave para el diagnóstico de linfoma o de un proceso granulomatoso.

A pesar de su mayor sensibilidad, la RM no se usa de rutina en la evaluación inicial del paciente con fiebre de origen desconocido. En la TAC de tórax es posible identificar nódulos pequeños, indicativos de p.e. micosis, infección por micobacterias o Nocardia, así como neoplasias. La identificación de adenopatía hiliar o mediastínica puede hacer necesaria la toma de biopsia para el diagnóstico de linfoma, histoplasmosis o sarcoidosis.

Referencias Bibliográficas

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