Hemocromatosis Primaria y Enfermedad de Wilson: Breve Revisión.

Revisamos las claves de las enfermedades hepáticas de origen cardíaco y metabólico: la hemocromatosis primaria, enfermedad de Wilson, la enfermedad hepática grasa no alcohólica y la cirrosis cardíaca.

Hemocromatosis Primaria

La hemocromatosis primaria comprende un grupo de enfermedades cuya característica en común es la alteración de un gen regulador del metabolismo del hierro. Ello ocasiona un aumento de la absorción intestinal del hierro, su depósito tisular en múltiples órganos y el posterior desarrollo de complicaciones, tales como la cirrosis hepática, diabetes mellitus, hiperpigmentación, artropatía y miocardiopatía. El gen afectado se encuentra en el cromosoma 6 y hay una fuerte asociación al HLA A3, B14 y B7.

La hemocromatosis tipo 1 es la variante más frecuente de la enfermedad, la cual es ocasionada por mutación del gen HFE y representa el 90% de los casos, mientras que la hemocromatosis tipo 2 es la forma juvenil, con la mutación de la hemojuvelina (tipo 2a) o del gen de la hepcidina o HAMP (tipo 2b). La hemocromatosis tipo 3 se origina por la mutación en el gen del receptor de la transferrina. Por último, solo hay menos de 200 casos descritos de la hemocromatosis tipo 4.

Así se presenta tu paciente

La hemocromatosis debuta en promedio a los 50 años en hombres y cercano a los 60 años en mujeres. Dicha diferencia de edad de presentación se debe a que las mujeres pierden hierro en la menstruación y los embarazos (factores protectores). El cuadro clínico está dominado por hiperpigmentación cutánea (80%) en áreas expuestas al sol, diabetes mellitus (65%), miocardiopatía restrictiva (de mal pronóstico) y disfunción sexual por hipogonadismo hipogonadotropo y atrofia testicular.

La hepatopatía se puede presentar con dolor sordo en hipocondrio derecho o epigastrio, con o sin hepatomegalia, cirrosis o hepatocarcinoma. Ocurre artropatía en el 25 a 50% de los casos. Otras manifestaciones son letargo, disminución en la capacidad de concentración e hipotiroidismo.

Estudios que serán de utilidad

El diagnóstico de hemocromatosis se establece en un paciente con sobrecarga férrica, caracterizada por elevación sostenida del índice de saturación de transferrina (IST). Una saturación de transferrina > 60% en hombres o >50% en mujeres es altamente específica para hemocromatosis. Ante una saturación > 45%, pero menor a los valores antes mencionados, se solicita el análisis genético con hallazgo de mutación de cisteína (C282Y) en una muestra de ADN.

La biopsia hepática es el método diagnóstico de referencia, ya que permite la cuantificación del depósito del hierro en tejido hepático seco y el cálculo del índice de hierro hepático (IHH). Un IHH > 1.9 es prácticamente diagnóstico de hemocromatosis. La concentración de hierro en el tejido hepático en pacientes afectados varía de entre 5,000 y 30,000 mcg/g (referencia: 100 a 2,200 mcg/g). Una resonancia magnética puede demostrar una sobrecarga de hierro hepática moderada a grave y se pudiera considerar, en algunos casos, como alternativa a la biopsia hepática.

Los niveles de ferritina son menos sensibles que la saturación de transferrina; sin embargo, niveles por arriba de 1000 mcg/L sugieren lesión hepática, fibrosis o cirrosis; niveles > 200 mcg/L en mujeres premenopáusicas y > 300 mcg/L en hombres y mujeres posmenopáusicas indican sobrecarga de hierro primaria por hemocromatosis. Esto último en particular cuando se asocia una saturación elevada de transferrina y evidencia de hepatopatía. La concentración sérica de hierro en pacientes con hemocromatosis primaria es mayor a 150 mcg/dl.

Cribado en la Hemocromatosis Tipo 1

Se debe realizar cribado en familiares de primer grado de los pacientes con hemocromatosis tipo 1 o hereditaria, iniciando entre los 18 y 30 años de edad. Se realiza la prueba fenotípica con determinación del IST, ferritina sérica y transaminasas; en caso de estar elevados se solicita el análisis genético en busca de la mutación HFE.

Tratamiento de la Hemocromatosis

El tratamiento consiste en flebotomías de repetición, con extracción de 500 ml por semana o cada dos semanas y se mantiene hasta el descenso de la ferritina plasmática por debajo de 50 ng/ml. Se debe estimar el hematocrito previo a cada flebotomía como control. Una vez alcanzado el valor meta, se realizan flebotomías de mantenimiento cada 3 a 4 meses de manera permanente. Dicho tratamiento previene la aparición de las complicaciones de la enfermedad. En el caso de los síntomas ya establecidos, la flebotomía es muy efectiva en el tratamiento de la astenia y la hiperpigmentación cutánea, así como en la normalización de las transaminas.

La alternativa a la flebotomía es el uso de desferrioxamina subcutánea, siendo mucho menos efectiva. En casos de enfermedad terminal está indicado el trasplante hepático, con posibilidad de una posterior recidiva de la enfermedad.

Enfermedad de Wilson

La enfermedad de Wilson es un trastorno autosómico recesivo caracterizado por una alteración en el metabolismo del cobre, la cual consiste en una disminución de la unión de este metal a la ceruloplasmina a nivel hepático; además de una reducción en su eliminación biliar. El resultado es la acumulación de grandes cantidades de cobre en diversos órganos, en particular en el hígado y el cerebro. El defecto se localiza en el cromosoma 13, cuyo gen alterado codifica la proteína ATP7B. La mayoría de los casos son dobles heterocigotos.

Así se presenta tu paciente

Los pacientes debutan entre los 5 y los 50 años, desarrollando uno de tres posibles síndromes. La presentación de predominio neurológico debuta alrededor de los 20 años de edad con un síndrome caracterizado por discinesia secundaria a lesión de los ganglios basales, en particular del núcleo lenticular y en menor medida del caudado. El paciente presenta temblor, rigidez, distonía, disartria, disfagia, parkinsonismo e inestabilidad de la marcha con ataxia. El temblor es muy característico, pudiendo ser constante, paroxístico o presentarse ante situaciones motoras específicas.

La presentación psiquiátrica cursa con alteración importante del desempeño escolar, la personalidad y el comportamiento, en ocasiones con síntomas paranoides o esquizoides. En el 20% de los casos de enfermedad de Wilson la alteración psiquiátrica es el cuadro de presentación y en más del 50% de los pacientes con síndrome neurológico. El cuadro tiende a progresar hacia la demencia. El tercer síndrome es el de hepatopatía, siendo la variante más frecuente durante la infancia. Generalmente ocurre un cuadro de hepatitis aguda autolimitada o que progresa en semanas a fallo hepático grave, pudiendo asociar anemia hemolítica Coombs negativa.

Anillo de Kayser-Fleischer en un paciente con enfermedad de Wilson.

Otras formas de presentación menos frecuentes son hiperesplenismo, enfermedad renal, alteraciones esqueléticas, amenorrea o abortos recurrentes inexplicables. El anillo de Kayser-Fleischer es ocasionado por la acumulación de cobre en la membrana de Descemet de la córnea y se presenta en todos los pacientes con afectación cerebral en la enfermedad de Wilson.

El anillo se puede observar a simple vista en los polos de la córnea, siendo en ocasiones necesaria la exploración con oftalmoscopio a 40+ para visualizarlo. Remite con el tratamiento y es importante recordar que se puede presentar en otras enfermedades, tales como la cirrosis biliar primaria y la hepatitis crónica activa. Además, puede asociar cataratas por acumulación de cobre en el cristalino.

Estudios que serán de utilidad

El hallazgo de anillo de Kayser-Fleischer, un cobre urinario > 50 mcg/24 hrs y ausencia de ceruloplasmina es diagnóstico de enfermedad de Wilson. La concentración de ceruloplasmina sérica está disminuida en el 95% de los casos de de la enfermedad, mientras que el cobre sérico total está disminuido y el cobre libre elevado. El diagnóstico puede confirmarse mediante biopsia hepática y determinación de la concentración tisular de cobre; además, permite establecer el grado de lesión hepática.

En cuanto a los estudios de imagen, la mayoría de los pacientes sin síndrome neurológico no tienen hallazgos patológicos en la TAC de cráneo; sin embargo, los hallazgos más característicos son la atrofia de la corteza, del núcleo caudado, tallo encefálico y cerebelo, así como hipodensidad del núcleo lenticular. En la resonancia magnética se observan lesiones hipointensas en el tálamo, putamen, núcleo dentado y tallo encefálico. En algunos casos es posible observar una lesión característica o signo de “doble cara de oso panda” a nivel del mesencéfalo y el puente.

Al igual que en la hemocromatosis, es necesario realizar cribado de los familiares de primer grado posterior al diagnóstico de enfermedad de Wilson. La evaluación es necesaria únicamente en menores de 40 años de edad, debido a que los pacientes rara vez alcanzan dicha edad sin diagnóstico y/o tratamiento. El cribado consiste en la determinación de la ceruloplasmina sérica y pruebas de función hepática. En caso de niveles de ceruloplasmina menores a 20 mg/dl, será necesario realizar una biopsia hepática para determinar la concentración de cobre tisular. Los homocigotos presentan valores de cobre por arriba de 250 mg/gr.

Tratamiento de la Enfermedad de Wilson

Los heterocigotos no requieren de tratamiento, dado que nunca desarrollan la enfermedad; sin embargo, los homocigotos siempre deben ser tratados, aún cuando estén asintomáticos. El tratamiento es de por vida y consiste en la administración de penicilamina como de primera elección, la cual aumenta la excreción urinaria de cobre. Sus principales efectos adversos son las reacciones de hipersensibilidad y síntomas neurológicos, en cuyo caso se puede sustituir por trientine o zinc. El trientine es de segunda línea y también aumenta la excreción urinaria de cobre, presentando como efectos adversos la anemia sideroblástica y ferropenia.

El zinc se indica en paciente asintomáticos y como tratamiento de mantenimiento posterior a la desintoxicación, no como tratamiento inicial. Disminuye la absorción intestinal de cobre y se une a él en el hígado sin causar toxicidad. Este mineral ocasiona gastritis y elevación de la amilasa y lipasa como efectos adversos. En casos de enfermedad hepática terminal está indicado el trasplante, con curación de la hepatopatía y el trastorno metabólico.

Cirrosis Cardíaca

Se trata de una complicación poco frecuente de la insuficiencia cardíaca derecha grave y prolongada. El hígado se observa con apariencia de “nuez moscada”, con áreas rojas que alternan con zonas pálidas. Cuando el cuadro progresa, ocurre atrofia y posteriormente fibrosis, en particular a nivel centrolobulillar y extensión progresiva al resto del lobulillo. Finalmente, aparecen los nódulos de regeneración, característicos de la cirrosis hepática. A pesar de ello, el cuadro clínico es dominado por la cardiopatía.

A menudo hay presencia de esplenomegalia y ascitis, la bilirrubina no se eleva de manera considerable y las transaminasas de forma moderada. El diagnóstico se realiza mediante biopsia hepática y el tratamiento es el de la insuficiencia cardíaca.

Enfermedad Hepática Grasa no Alcohólica

La enfermedad hepática grasa no alcohólica engloba a la esteatosis hepática simple, la no alcohólica y la cirrosis hepática. Su principal asociación es al síndrome de resistencia a la insulina, la obesidad, diabetes mellitus tipo 2, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia e hipertensión arterial. La clínica en sí de la enfermedad es escasa y suele acompañarse de una discreta hipertransaminasemia. El diagnóstico por imagen se realiza mediante ultrasonido hepático.

La enfermedad puede progresar particularmente en pacientes mayores de 50 años, con una importante resistencia a la insulina y un cociente AST/ALT>1. El tratamiento consiste en modificaciones al estilo de vida y tratamiento de la resistencia a la insulina con metformina o tiazolidinedionas.

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