En la evaluación y diagnóstico de la patología hepática pediátrica es importante conocer la utilidad de las transaminasas. Revisamos a continuación el abordaje diagnóstico ante un paciente con hipertransaminasemia, así como dos de las patologías hepáticas más importantes: la hepatitis autoinmune y el síndrome de Reye.

Actualízate sobre este tema en 10 minutos.

Abordaje diagnóstico

La ALT (alanina aminotransferasa) es más específica para daño hepático que la AST (aspartato-aminotransferasa), dado que la ALT se localiza casi exclusivamente en el hígado, mientras que la AST se localiza también en otros órganos (corazón, músculo esquelético, riñón, cerebro, páncreas, pulmón, eritrocitos y leucocitos).

Ante un valor elevado de transaminasas se deben solicitar diferentes pruebas para encontrar el origen de dicha hipertransaminasemia. Solicita primeramente serología vírica, tanto para virus hepatotropos mayores (A, B, C, D, E, G) como menores (CMV, EBV, herpes, adenovirus, paramyxovirus, parvovirus, etcétera). Se puede solicitar una ecografía abdominal. También es importante descartar la lesión hepática por tóxicos o medicamentos. 

Una vez descartadas tanto la etiología viral como la tóxica, deben descartarse patologías menos frecuentes en función de la anamnesis y los datos de la exploración, y solicitar las pruebas complementarias que ayuden a confirmarlas. Entre esas patologías figuran las siguientes:

  • Hepatitis autoinmune: hipergammaglobulinemia y autoanticuerpos. 
  • Enfermedad de Wilson: Ceruloplasmina baja ( < 20 mg/dl) con cobre en orina (> 50 μg/100 ce). El diagnóstico se confirma mediante la determinación de cobre elevado en tejido hepático (> 250 μg/g tejido seco hepático). 
  • Enfermedad celíaca. 
  • Déficit de alfa-1-antitripsina: Medición de niveles bajos (< 0,5 g/L). 
  • Hemocromatosis: Aumento de los niveles de hierro, ferritina y saturación de transferrina. 
  • Miopatías: Anamnesis compatible y elevación preferente de AST, junto con niveles altos de aldolasa sérica, mioglobina y creatinfosfoquinasa sérica. 
  • Intolerancia a proteínas de la leche de vaca: Se normaliza la función hepática tras su eliminación de la dieta.
  • Errores congénitos del metabolismo.

Hepatitis Autoinmune

La hepatitis autoinmune es una enfermedad inflamatoria crónica del hígado que se caracteriza por autoanticuerpos circulantes y niveles elevados de globulina sérica. La enfermedad puede comenzar como una hepatitis aguda y progresar a enfermedad hepática crónica y cirrosis.

Incidencia y epidemiología

La hepatitis autoinmune puede presentarse a cualquier edad y en todos los grupos étnicos, pero ocurre predominantemente en mujeres. Para la hepatitis autoinmune de tipo 1, la proporción entre mujeres y hombres es de 4:1, pero para la tipo 2, la proporción es de 10: 1. La incidencia mundial de hepatitis autoinmune varía de 0.7 (sur de Israel) a 2 (Canterbury, Nueva Zelanda) por cada 100,000 habitantes, mientras que la prevalencia varía de 4 (Singapur) a 25 (Canterbury, Nueva Zelanda) por 100,000. En estudios realizados en Europa, la incidencia es de 0.9 a 2 por 100.000 habitantes por año, con una prevalencia de 11 a 25 por 100.000 habitantes.

Etiopatogenia

Una teoría es que la enfermedad es causada por un desencadenante ambiental en un individuo genéticamente predispuesto. Las relaciones exactas entre los genes y el proceso autoinmune permanecen en gran medida indefinidas, pero a nivel molecular, se cree que involucran a un autoantígeno, al complejo principal de histocompatibilidad y al receptor de células T.

Presentación Clínica

La hepatitis autoinmune tiene una variedad de fenotipos clínicos; por tanto, se incluye en el diagnóstico diferencial para pacientes con pruebas de función hepáticas anormales, hepatitis aguda, cirrosis o insuficiencia hepática aguda. Puede presentarse como una enfermedad aguda o crónica con un patrón fluctuante. Sin embargo, el espectro de presentación también incluye pacientes asintomáticos. En su extremo, los pacientes pueden presentar síntomas considerables y algunas veces debilitantes (p. Ej., anorexia, fatiga, pérdida de peso).

Además, pueden ocurrir largos períodos de enfermedad subclínica antes o después de la presentación. Los hallazgos físicos varían desde un examen físico normal hasta aquellos que sugieren cirrosis o insuficiencia hepática (p. Ej., Ictericia, ascitis, esplenomegalia). Los pacientes asintomáticos pueden identificarse cuando se someten a exámenes de detección, como los requeridos para el seguro, para el empleo o antes de la donación de sangre. En este contexto, el hallazgo de un nivel elevado de aminotransferasa puede ser el único signo de enfermedad hepática. En ocasiones, el paciente asintomático se descubre cuando se realiza una cirugía abdominal por alguna otra razón y el cirujano observa un hígado anormal, a veces cirrótico.

 En el extremo más lejano del espectro se encuentran aquellos pacientes que presentan insuficiencia hepática aguda, ictericia y coagulopatía, pero esta presentación es generalmente poco frecuente. Además de la enfermedad asintomática y una presentación aguda, algunos pacientes presentan una serie de síntomas inespecíficos leves a graves, como fatiga, anorexia, náuseas, dolor abdominal y picazón. También puede haber artralgia en las articulaciones pequeñas o una erupción eritematosa transitoria.

Trastornos extrahepáticos asociados

Los pacientes con hepatitis autoinmune pueden presentar algún trastorno extrahepático, que también puede estar mediado por una respuesta autoinmune. Los trastornos autoinmunes comúnmente asociados incluyen a la tiroiditis autoinmune, artritis reumatoide, diabetes mellitus tipo 1, colitis ulcerosa y enfermedad celíaca.

La enfermedad celíaca es un trastorno extrahepático común, y la prevalencia varía de aproximadamente 3 a 6%. En un estudio de cohorte en el que participaron 460 pacientes con hepatitis autoinmune de los Países Bajos, la prevalencia de la enfermedad celíaca fue aproximadamente 10 veces mayor en comparación con la población general (2.8 versus 0.35 por ciento).

Los trastornos de la piel pueden ocurrir en cualquier momento durante el curso de la enfermedad. En la presentación inicial, los exantemas se observan en 8 a 17% de los pacientes y aparecen más comúnmente como una erupción maculopapular transitoria y no específica, especialmente en la cara, el tronco y la parte superior de los brazos. Las lesiones cutáneas asociadas también incluyen psoriasis, vitiligo, urticaria, acné, liquen plano, eritema nodoso y pioderma gangrenoso.

Hallazgos de laboratorio

En presentaciones agudas, la elevación de las aminotransferasas puede exceder de 10 a 20 veces el límite superior del rango de referencia, y la proporción de fosfatasa alcalina a AST (o ALT) es a menudo < 1:5, y en algunos casos < 1:10. En pacientes con síntomas crónicos o con cirrosis en la presentación inicial, las elevaciones de AST y ALT son menos pronunciadas, mientras que la proporción de fosfatasa alcalina a AST (o ALT) es menor y se acerca a 1:2.

Gammaglobulinas

Un hallazgo de laboratorio característico de la hepatitis autoinmune, aunque no de manera universal, es la elevación de gammaglobulinas, en particular la inmunoglobulina G (IgG). La hipergammaglobulinemia se asocia generalmente a autoanticuerpos circulantes. Los niveles de inmunoglobulina A e inmunoglobulina M son típicamente normales.

Anticuerpos

Los principales anticuerpos que pueden estar presentes en pacientes con hepatitis autoinmune son:

  • Anticuerpos antinucleares: Los más frecuentes.
  • Anticuerpos contra músculo liso: (SMA, por sus siglas en inglés).
  • Anticuerpos antiactina: Más específicos que ANA para la hepatitis autoinmune tipo 1.
  • Anticuerpos antiantígeno soluble hepático/antígeno hepatopancreático (Anti-SLA/LP).
  • Anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo atípicos (p-ANCA).
  • Anticuerpos antimitocondriales.
  •  Anticuerpos anti-ADN.
  • Anticuerpos antimicrosomales hígado-riñón de tipo 1: Variante tipo 2.
  • Anticuerpos antimicrosomales hígado-riñón de tipo 3.
  • Anticuerpo anti-citosol hepático-1: Variante tipo 2.

En adultos con sospecha de hepatitis autoinmune, los títulos altos de anticuerpos (> 1: 160) brindan un mayor apoyo para el diagnóstico en comparación con los títulos más bajos. 

Evaluación Diagnóstica

La hepatitis autoinmune es un diagnóstico de exclusión, y para los pacientes con probabilidad de dicho diagnóstico  las pruebas se deben indicar de forma gradual. Este enfoque es en gran parte consistente con las guías emitidas por la Asociación Americana para el Estudio de las Enfermedades del Hígado. Para adultos con cualquier elevación de aminotransferasa sérica es conveniente solicitar inicialmente las siguientes globulinas y marcadores serológicos:

  • Anticuerpos antinucleares (ANA)
  • Anticuerpos anti-músculo liso (SMA)
  • Antimicrosomas de hígado y riñón tipo 1 (LKM1).
  • Anticuerpos Antimitocondriales.
  • Niveles de inmunoglobulina G (IgG).

Para los pacientes con hallazgos negativos para los anticuerpos convencionales descritos anteriormente, solicita estos anticuerpos adicionales:

  • Anticuerpos anti-citosol hepático tipo 1 (ALC-1).
  • Anticuerpos antiantígeno soluble hepático/antígeno hepatopancreático (Anti-SLA/LP).
  • Anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo atípicos (p-ANCA).

La colangiopancreatografía por resonancia magnética está indicada en los siguientes pacientes para excluir la colangitis esclerosante primaria:

  • Pacientes con diagnóstico establecido de enfermedad inflamatoria intestinal.
  • Pacientes con un patrón bioquímico del hígado sugerente de colestasis (predominantemente fosfatasa alcalina elevada).

Diagnóstico de Hepatitis Autoinmune

El diagnóstico de hepatitis autoinmune se puede hacer en un paciente con cuadro clínico compatible, además de los siguientes hallazgos:

  • Al menos una aminotransferasa sérica elevada, de al menos dos veces el límite superior del rango de referencia.
  • Al menos una prueba de laboratorio positiva: aumento de los niveles totales de IgG y/o marcadores serológicos.
  • Exclusión de enfermedades que tienen una presentación similar, particularmente hepatitis viral, daño hepático inducido por fármacos y enfermedad hepática alcohólica.

Cuando se obtiene una biopsia de hígado, el diagnóstico puede confirmarse mediante histología al mostrar hepatitis de interfaz o necrosis en sacabocados y/o un infiltrado predominantemente linfoplasmocítico.

Clasificación del Diagnóstico

Con base en los perfiles de anticuerpos, los pacientes pueden clasificarse en dos subtipos de enfermedad: tipo 1 o tipo 2. Sin embargo, algunos pacientes carecen de autoanticuerpos circulantes.

Hepatitis autoinmune tipo 1

Los autoanticuerpos característicos de la hepatitis autoinmune tipo 1 son:

  • Anticuerpos antinucleares (ANA).
  • Anticuerpos anti-músculo liso (positivos en el 65% de los pacientes).
  • Anticuerpos antiactina.
  • Anticuerpos antimitocondriales (positivos rara vez en pacientes sin colangitis biliar primaria)
  • Anticuerpos Anti-SLA/LP (positivos en 10 al 30% de los adultos).
  • Anti-DNA monocatenario y bicatenario (25 a 35% de los pacientes).
  • Anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo atípicos (p-ANCA).

Hepatitis autoinmune tipo 2

Los autoanticuerpos característicos de la hepatitis autoinmune tipo 2 son anticuerpos LKM-1 solos o acompañados por ALC-1. Los títulos positivos se definen como > 1:20 para ANA y el anticuerpo del músculo liso (SMA), mientras que los títulos 1:10 pueden considerarse positivos para LKM-1. Sin embargo, algunos pacientes solo presentan anticuerpos contra ALC-1.

Además, aproximadamente del 10 al 30% de los pacientes con enfermedad tipo 2 tendrán anticuerpos anti-SLA/LP. Los anticuerpos contra LKM-3 rara vez se observan en la enfermedad tipo 2 y no son útiles en la práctica clínica.

Hepatitis criptogénica (sin autoanticuerpos)

Aproximadamente el 20% de los pacientes que presentan características de la hepatitis autoinmune carecen de anticuerpos ANA, SMA o LKM-1 circulantes. Estos pacientes generalmente se consideran con el diagnóstico de hepatitis crónica criptogénica. Una respuesta terapéutica a la terapia antiinflamatoria puede ser el único indicio de que la hepatitis autoinmune es el diagnóstico en estos pacientes.

Tratamiento de la Hepatitis Autoinmune

El tratamiento inicial para la hepatitis autoinmune generalmente incluye un glucocorticoide, con o sin azatioprina o 6-mercaptopurina. La hepatitis autoinmune presenta peor evolución cuando el diagnóstico ocurre durante la infancia, por lo que debe iniciarse tratamiento desde el momento del diagnóstico. El 70-80% de los pacientes responden bien a los inmunosupresores, pero sin tratamiento existe elevada mortalidad dada su evolución a cirrosis e insuficiencia hepática.

Se inicia el tratamiento con prednisona (2 mg/ kg/ día) y a las dos semanas se asocia azatioprina (1-2 mg/kg/día) con pauta descendente de la prednisona. Posteriormente, si la función hepática es normal, se mantiene la administración de prednisona en días alternos sin modificar la dosis de azatioprina.

Síndrome de Reye

El síndrome de Reye es una encefalopatía rápidamente progresiva con disfunción hepática, que a menudo comienza varios días después de la aparente recuperación de una enfermedad viral, especialmente la varicela (5-7%) o la influenza A o B (90%). La mayoría de los casos ocurren en primavera o invierno. Se caracteriza por vómitos y confusión, que evoluciona rápidamente a convulsiones y coma. La hepatomegalia es común, pero la ictericia suele ser leve o estar ausente.

Las pruebas de laboratorio revelan una actividad marcadamente elevada de aminotransferasas, un aumento del tiempo de protrombina, hiperamonemia, hipoglucemia y acidosis metabólica. El hígado y otros órganos viscerales tienen esteatosis marcada, que puede ser evidente en la ecografía o la tomografía computarizada. Puede producirse insuficiencia renal y cardíaca. El aumento de la PIC es un importante contribuyente a la morbilidad y mortalidad del síndrome de Reye, y debe manejarse en consecuencia.

Epidemiología 

Desde una incidencia máxima en 1980 de 1 caso por cada 100,000 niños, las tasas de síndrome de Reye disminuyeron drásticamente luego de identificar el uso de salicilato como un factor de riesgo y advertencias contra el uso de aspirina en niños febriles, especialmente en casos de varicela o influenza.

Una serie de errores innatos del metabolismo predisponen al síndrome de Reye o son responsables de algunos casos. Estos incluyen deficiencia de acil-coenzima A deshidrogenasa (MCAD) de cadena media y otros trastornos de oxidación de ácidos grasos, y del ciclo de la urea. Es posible que parte de la aparente disminución de la incidencia el síndrome de Reye se deba a un mejor diagnóstico de estos errores innatos del metabolismo.

Los casos de síndrome de Reye se han reportado rara vez en asociación al tratamiento con salicilato para la enfermedad de Kawasaki. De manera similar, hay reportes de casos de síndrome de Reye durante el tratamiento con fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) para la artritis idiopática juvenil u otras enfermedades del tejido conectivo.

Tratamiento del síndrome de Reye

Hay que tratar la alteración de la función hepática y el edema cerebral. En casos leves (la mayoría), basta con la observación. En casos de gravedad, el tratamiento consiste en:

  • Aportar glucosa vía intravenosa.
  • Tratar la coagulopatía, en el caso de que exista (vitamina K, plasma fresco congelado y plaquetas).
  • Manejar el edema cerebral restringiendo el aporte de líquidos, y en los casos graves, con hiperventilación y vigilancia estricta de la PIC (debe mantenerse por debajo de 20 mmHg); incluso manitol e inducción de coma barbitúrico con pentobarbital.

Pronóstico

La duración e intensidad del trastorno de la función cerebral durante la fase aguda de la enfermedad es el mejor índice del pronóstico final.

Referencias Bibliográficas

Yip L, Dart RC, Gabow PA. Concepts and controversies in salicylate toxicity. Emerg Med Clin North Am 1994; 12:351.

Clark I, Whitten R, Molyneux M, Taylor T. Salicylates, nitric oxide, malaria, and Reye’s syndrome. Lancet 2001; 357:625.

Belay ED, Bresee JS, Holman RC, et al. Reye’s syndrome in the United States from 1981 through 1997. N Engl J Med 1999; 340:1377.

Ninove L, Daniel L, Gallou J, et al. Fatal case of Reye’s syndrome associated with H3N2 influenza virus infection and salicylate intake in a 12-year-old patient. Clin Microbiol Infect 2011; 17:95.

Sullivan KM, Belay ED, Durbin RE, et al. Epidemiology of Reye’s syndrome, United States, 1991-1994: comparison of CDC surveillance and hospital admission data. Neuroepidemiology 2000; 19:338.

Lee JH, Hung HY, Huang FY. Kawasaki disease with Reye syndrome: report of one case. Zhonghua Min Guo Xiao Er Ke Yi Xue Hui Za Zhi 1992; 33:67.

Wei CM, Chen HL, Lee PI, et al. Reye’s syndrome developing in an infant on treatment of Kawasaki syndrome. J Paediatr Child Health 2005; 41:303.

Pugliese A, Beltramo T, Torre D. Reye’s and Reye’s-like syndromes. Cell Biochem Funct 2008; 26:741.

Manns MP, Czaja AJ, Gorham JD, et al. Diagnosis and management of autoimmune hepatitis. Hepatology 2010; 51:2193.

Boberg KM, Aadland E, Jahnsen J, et al. Incidence and prevalence of primary biliary cirrhosis, primary sclerosing cholangitis, and autoimmune hepatitis in a Norwegian population. Scand J Gastroenterol 1998; 33:99.

Werner M, Prytz H, Ohlsson B, et al. Epidemiology and the initial presentation of autoimmune hepatitis in Sweden: a nationwide study. Scand J Gastroenterol 2008; 43:1232.

Al-Chalabi T, Boccato S, Portmann BC, et al. Autoimmune hepatitis (AIH) in the elderly: a systematic retrospective analysis of a large group of consecutive patients with definite AIH followed at a tertiary referral centre. J Hepatol 2006; 45:575.

Kessler WR, Cummings OW, Eckert G, et al. Fulminant hepatic failure as the initial presentation of acute autoimmune hepatitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2004; 2:625.

Bower WA, Johns M, Margolis HS, et al. Population-based surveillance for acute liver failure. Am J Gastroenterol 2007; 102:2459.

Ganger DR, Rule J, Rakela J, et al. Acute Liver Failure of Indeterminate Etiology: A Comprehensive Systematic Approach by An Expert Committee to Establish Causality. Am J Gastroenterol 2018; 113:1319.

Bittencourt PL, Farias AQ, Porta G, et al. Frequency of concurrent autoimmune disorders in patients with autoimmune hepatitis: effect of age, gender, and genetic background. J Clin Gastroenterol 2008; 42:300.

Björnsson E, Talwalkar J, Treeprasertsuk S, et al. Patients with typical laboratory features of autoimmune hepatitis rarely need a liver biopsy for diagnosis. Clin Gastroenterol Hepatol 2011; 9:57.

European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Autoimmune hepatitis. J Hepatol 2015; 63:971.

Czaja AJ, Carpenter HA, Manns MP. Antibodies to soluble liver antigen, P450IID6, and mitochondrial complexes in chronic hepatitis. Gastroenterology 1993; 105:1522.

Alvarez F, Berg PA, Bianchi FB, et al. International Autoimmune Hepatitis Group Report: review of criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis. J Hepatol 1999; 31:929.

Dinani AM, Fischer SE, Mosko J, et al. Patients with autoimmune hepatitis who have antimitochondrial antibodies need long-term follow-up to detect late development of primary biliary cirrhosis. Clin Gastroenterol Hepatol 2012; 10:682.

Suzuki A, Brunt EM, Kleiner DE, et al. The use of liver biopsy evaluation in discrimination of idiopathic autoimmune hepatitis versus drug-induced liver injury. Hepatology 2011; 54:931.

Yatsuji S, Hashimoto E, Kaneda H, et al. Diagnosing autoimmune hepatitis in nonalcoholic fatty liver disease: is the International Autoimmune Hepatitis Group scoring system useful? J Gastroenterol 2005; 40:1130.

Leung PS, Rossaro L, Davis PA, et al. Antimitochondrial antibodies in acute liver failure: implications for primary biliary cirrhosis. Hepatology 2007; 46:1436.

Bernal W, Ma Y, Smith HM, et al. The significance of autoantibodies and immunoglobulins in acute liver failure: a cohort study. J Hepatol 2007; 47:664.